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HPV (papillomavirus humain)print

Nouvel avis du CSS

publié le lundi 4 décembre 2017

Dans son nouvel avis, le Conseil supérieur de la santé (CSS) recommande la vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) non seulement dans un but de prévention des cancers du col utérin, mais aussi pour prévenir tous les types de cancer liés à l’HPV, ainsi que les condylomes acuminés. Dans ce contexte, le CSS plaide pour une vaccination systématique des garçons aussi.

Nous reprenons dans cet article de larges extraits de cet avis.

Depuis 2007, la vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) est recommandée aux jeunes filles et aux jeunes femmes à titre de vaccination de base afin de prévenir le développement du cancer du col de l’utérus.
Sur base de l’évolution des connaissances concernant le rôle des HPV dans d’autres types de cancers anogénitaux et oropharyngés, de l’efficacité démontrée de la vaccination et du développement d’un nouveau vaccin nonavalent, le CSS propose de revoir les recommandations vaccinales et d’étendre la vaccination généralisée aux jeunes hommes.
Cette prévention élargie permettrait un gain accru en termes de santé publique, une non stigmatisation d’un comportement sexuel et un impact éventuel sur les coûts des soins.

Le mode de transmission sexuelle des infections à HPV constitue une raison supplémentaire de croire, en fait, que les garçons pourraient avoir une obligation morale d’adhérer à la vaccination HPV.

  • Les femmes paient le plus lourd tribut aux pathologies liées à l’HPV. Le but premier de la vaccination prophylactique HPV est de les protéger des lésions pré-cancéreuses du col de l’utérus. On estime que la vaccination des jeunes filles permet non seulement une diminution des cancers chez les femmes mais aussi de façon moins marquée chez les hommes hétérosexuels. Une couverture vaccinale de 70% chez les jeunes filles diminue la circulation des virus HPV.
  • Les raisons de vacciner les adolescents reposent sur le fait que 25% de tous les cancers liés à l’HPV (carcinome anal, cancer de la tête et du cou, cancer du pénis) surviennent chez les hommes. Bien que moins fréquents, ils peuvent être évités par la vaccination. Les verrues génitales sont en augmentation chez les hommes, elles sont prévenues par la vaccination.
 Les hommes constituent un réservoir des virus HPV, ils sont le plus souvent asymptomatiques. On estime que la vaccination des hommes aura un effet accru sur la réduction des cancers chez les femmes.
L’immunité de groupe est plus importante lorsque les filles et les garçons sont vaccinés. La vaccination des garçons permet de les protéger avant tout rapport sexuel, hétéro mais surtout homosexuel.

Epidémiologie

Les infections à papillomavirus humain font partie des infections sexuellement transmissibles les plus courantes.
Elles s’acquièrent le plus souvent dès les premières relations sexuelles. Les infections à HPV affectent donc particulièrement les jeunes des deux sexes. Mais on peut être à nouveau infecté à tout âge. Ce risque d’acquérir une nouvelle infection par HPV est corrélé de manière proportionnelle à l’activité sexuelle et au nombre de partenaires.
La plupart des infections HPV se déroulent de manière asymptomatique. En outre, la plupart des infections disparaissent également spontanément. On parle alors de clairance du virus. Les résultats d’une vingtaine d’études sur la clairance du virus divergent fortement. Le pourcentage de femmes infectées chez qui le HPV n’est plus décelable après un an variait selon l’étude de 37% jusqu’à 91%. Il n’existe pas de consensus sur la question de savoir si le virus a alors vraiment disparu du corps.

  • Chez les femmes, la prévalence est la plus élevée avant 25-30 ans puis décroit progressivement ; il existe un second pic de prévalence de moindre importance après 60 ans. Les sept types les plus fréquents sont : HPV 16 (3.5%), HPV 31 (2.2%), HPV 51 (1.7%), HPV 39 (1.2%), HPV 52 (1.2%), HPV 56 (1.2%), HPV 18 (0.9%). Parmi les femmes ayant des lésions cervicales cytologiques de haut grade, les types HPV 16 (58%) et HPV 18 (17%) sont les plus fréquents.
  • Les hommes présentent une incidence d’infection élevée qui, contrairement aux femmes, ne diminue pas avec l’âge mais reste constante tout au long de la vie. Une infection par HPV est plus souvent constatée chez les hommes homo- ou bisexuels que chez les hétérosexuels.
  • Chez les hommes et femmes coinfectés par le VIH, les prévalences de l’infection par HPV sont significativement plus élevées que dans la population générale.
Les génotypes les plus fréquemment rencontrés chez les personnes VIH positives sont différents de ceux de la population générale.

Cancer

Sur l’ensemble des cancers dans le monde, le poids total des tumeurs associées aux HPV chez les hommes et les femmes est estimé à environ 5%. Il pèse plus chez les femmes que chez les hommes.
L’International Agency for Research on Cancer (IARC) a classé les différents génotypes d’HPV selon des critères épidémiologiques et des études sur les mécanismes d’induction de carcinogénicité. Dans leur dernière mise à jour de 2014, 12 génotypes de HR-HPV sont classés dans le type 1A, c’est-à-dire certainement oncogènes : il s’agit des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59. Le type 68 est considéré comme probablement oncogène (type 2A). Les 7 autres types (26, 53, 66, 67, 70, 73 et 82) ont été retrouvés dans de rares cas de cancer et sont classés dans le type 2B comme "possiblement" oncogènes.

Le cancer du col de l’utérus

Le lien entre infection HPV et cancer du col de l’utérus est bien établi. Dans presque 100% des cas, les 13 types de HPV à haut risque peuvent être détectés (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, et 68). En Europe, 58,7% sont attribués au HPV 16, pour seulement 16,1% au HPV 18.
L’infection HPV constitue une cause nécessaire mais pas suffisante pour le développement d’un cancer du col utérin. Ce n’est en effet que dans une faible minorité de cas (chez 0,02-0,22% des femmes) qu’elle entraînera effectivement un cancer du col utérin. Dans la majorité des cas, le virus est éliminé. Les facteurs déterminant si une infection à HPV persiste et évolue vers des lésions cervicales et/ou un cancer font encore l’objet d’études.
Si la clairance du virus ne se produit plus et que l’infection à HPV persiste, l’épithélium peut présenter des anomalies sous forme d’atypie et de dysplasie légère. Ce faible grade d’anomalies est désigné sous le nom de néoplasie intra-épithéliale cervicale de grade 1 (CIN1). Une clairance spontanée se produit généralement (60% des cas) en cas de CIN1 et seul 1% évolue finalement vers un cancer.
Une CIN1 peut toutefois se développer ensuite et provoquer des anomalies graves de l’épithélium sous forme de dysplasie s’étendant à deux tiers ou à toute l’épaisseur de l’épithélium (respectivement CIN2 et CIN3). En cas de CIN3 (autrefois dénommé carcinome in situ ou CIS), une instabilité génétique des cellules hôtes apparaît, entraînant une dégénérescence de celles-ci en cellules tumorales. Dans le cadre d’un CIN2 et d’un CIN3, la proportion de lésions qui régressent spontanément est nettement plus faible (30-40%) et, en l’absence de traitement, plus de 12% aboutiront à un cancer. Une CIN3 présente un risque plus élevé d’évoluer en carcinome cervical invasif.
Outre les lésions cellulaires squameuses (CIN ou néoplasie intra-épithéliale cervicale), il existe également des lésions glandulaires (CGIN ou néoplasie glandulaire intra-épithéliale cervicale). L’adénocarcinome in situ (AIS) est considéré comme une lésion prémaligne de ces lésions glandulaires. L’AIS est également provoqué par l’HPV 16 et l’HPV 18.

Les cancers anogénitaux

D’autres types de cancers anogénitaux ont montré également une présence de HPV. Les HR-HPV (surtout HPV 16 et 18) ont ainsi été retrouvés dans 88% des cancers de l’anus, 70% des cancers du vagin, 50% des cancers du pénis et 43% des cancers vulvaires.

Les cancers de la sphère ORL

L’HPV a été détecté dans certains cancers de la sphère ORL et notamment les cancers de l’oropharynx. Ainsi, les HR-HPV sont trouvés dans environ 50% des cancers de l’oropharynx dans les pays industrialisés.

Les verrues anogénitales

Les types à faible risque (LR-HPV) provoquent des verrues anogénitales (condylomata acuminata), des infections subcliniques persistantes et des anomalies épithéliales bénignes. Les types HPV6, HPV11 et HPV 16 sont responsables de plus de 90% des verrues génitales.
Les HPV 6 et 11 ne provoquent pas de cancer du col utérin mais peuvent, dans des cas exceptionnels, provoquer un cancer du larynx et des tumeurs de Buschke-Löwenstein de l’anus, de la vulve et du pénis. Ces types sont également responsables de pratiquement 100% des cas de papillomatose respiratoire récurrente (PRR). La PRR est une maladie très sérieuse mais rare, caractérisée par des verrues ou papillomes récurrents au niveau des voies respiratoires supérieures, principalement du larynx.
Chez les patients coinfectés par le VIH, les lésions de condylomes sont significativement plus fréquentes que dans la population générale, ainsi que le taux de récidive post traitement.

Les vaccins

Trois vaccins sont actuellement enregistrés par l’European Medicines Agency (EMA) :

  • le vaccin bivalent (Cervarix®) (bHPV),
  • le vaccin quadrivalent (Gardasil®) (qHPV),
  • le vaccin nonavalent (Gardasil® 9) (9HPV).

Les 2 premiers vaccins sont disponibles en Belgique depuis 2007, le troisième (Gardasil® 9) est enregistré et disponible en pharmacie depuis juillet 2016 ; il fait l’objet d’un remboursement pour les jeunes filles de 12 à 18 ans depuis juin 2017.

L’efficacité

  • Le vaccin bHPV (HPV type 16 et 18) est efficace à 95% contre les CIN2/3 et l’adénocarcinome in situ (AIS).
  • Chez les femmes de 16 à 25 ans, le vaccin qHPV (HPV types 6,11,16 et 18) s’est montré efficace à plus de 98% contre les lésions CIN2+ et à 100% contre les néoplasies intra-épithéliales vulvaires et vaginales (VIN/VAIN 2/3) et à 98% contre les verrues génitales. Les études de follow-up indiquent une efficacité de près de 10 ans pour les 2 vaccins.
  • Le vaccin 9HPV (HPV types 6,11,16,18,31,33,45,52 et 58) induit une réponse immunitaire dans 99% des cas et un suivi médian de 40 mois a démontré une efficacité clinique de 97% pour les cancers et dysplasies de haut grade pour le col, la vulve et le vagin.

Les études de suivi attestent d’une efficacité d’une durée de près de 10 ans pour les vaccins bHPV et qHPV.

En comparant les données d’immunogénicité chez les adolescentes de 9 à 14 ans inclus à celles des femmes plus âgées, on peut attribuer une grande efficacité prophylactique aux vaccins chez les jeunes filles.
Une efficacité vaccinale a été démontrée contre l’infection persistante, les lésions génitales externes et les dysplasies du col chez les femmes âgées de 24 à 45 ans.

Chez les hommes (9-18 ans) la réponse immunologique est similaire à celle observée chez les jeunes filles. Le vaccin qHPV a démontré une efficacité de 86% pour la prévention des infections persistantes et de 90% contre les lésions externes péniennes, scrotales ou périanales induites par les 4 génotypes vaccinaux.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec les trois vaccins (bHPV, qHPV et 9HPV) sont :

  • des réactions au site d’injection : rapportées chez près de 80% des vaccinés dans les premiers jours suivant une vaccination ;
  • des céphalées, rapportées chez 13 à 15% des vaccinés dans les 15 jours post vaccination.

Ces effets indésirables sont en général d’intensité légère ou modérée et se résolvent spontanément.
Une revue systématique des effets indésirables a conclu que la survenue chez les jeunes filles vaccinées de deux syndromes rares, le Syndrome Douloureux Régional Complexe (SDRC) et le Syndrome de Tachycardie Orthostatique Posturale (STOP) ne différait pas de l’incidence dans la population générale (EMA).

Contre-indications et précautions particulières

  • Comme pour tout vaccin, les vaccins HPV ne peuvent être administrés en cas de réaction allergique grave démontrée à l’égard d’un des composants du vaccin ou après administration d’une dose précédente.
  • L’administration du vaccin HPV pendant la grossesse n’est pas recommandée. Cependant, si une femme enceinte est vaccinée accidentellement, il n’y a pas lieu d’interrompre la grossesse. Il est toutefois recommandé de compléter le schéma vaccinal contre l’HPV après l’accouchement.
  • Les femmes allaitantes peuvent recevoir le vaccin si nécessaire.

Mode d’administration et dosage

Tous les vaccins HPV doivent être administrés par voie intramusculaire.


  • Pour les adolescents (garçons et filles) entre 9 et 14 ans inclus, un schéma en deux doses de 0,5 ml à 0-6 mois ou 0-12 mois est recommandé pour les vaccins. Pour ce schéma en 2 doses, la deuxième dose doit être administrée dans un délai de 5 à 13 mois. Si cet intervalle est plus long, il faut administrer une troisième dose.
  • Pour les sujets de plus de 15 ans, un schéma en trois doses est recommandé. Gardasil® et Gardasil 9® doivent être administrés selon le schéma 0, 2, 6 mois, Cervarix® selon un schéma 0, 1, 6 mois. 
Pour les schémas en 3 doses, il faut respecter un intervalle minimum de 4 semaines entre la première et la deuxième dose et minimum 12 semaines entre la deuxième et la troisième dose. Pour les trois vaccins, des intervalles plus longs entre la première et la deuxième dose ou entre la deuxième dose et la troisième induisent une réponse immunitaire supérieure.
  • Pour les sujets immunodéprimés y compris les enfants de moins de 16 ans, il n’existe aucune donnée sur des schémas en 2 doses. La prudence veut donc que l’on recommande chez tout sujet immunodéprimé (greffé ou VIH-positif) des schémas en 3 doses en attendant plus de données sur des schémas en 2 doses.

Un schéma initié avec un vaccin donné doit être préférentiellement terminé avec le même vaccin, sauf si le schéma est complètement ré-initié.
Un schéma interrompu ne doit pas être recommencé. Le nombre de doses recommandées pour le schéma se base sur l’âge auquel la première dose a été administrée. Si le vaccin 9HPV est utilisé pour poursuivre ou compléter toute vaccination initiée avec le bHPV ou le qHPV, la protection contre les génotypes supplémentaires n’est pas prouvée.

Pour les sujets qui ont été adéquatement vaccinés avec le bHPV ou le qHPV, il n’y a pas de recommandation concernant une vaccination supplémentaire avec le 9HPV.

Compatibilité avec d’autres vaccinations

Lors de l’administration simultanée des vaccins HPV aux vaccins diphtérie, tétanos, coqueluche, hépatite A, hépatite B, polio et au vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque (MenACWY-CRM), la réponse immunologique pour le HPV n’est pas inférieure. Aucune donné n’a été publiée en ce qui concerne l’administration concomitante avec les vaccins RRO ou influenza.
L’administration concomitante peut augmenter la douleur et le gonflement au site d’injection.

Recommandations

La vaccination vise principalement à prévenir les formes muqueuses d’infections symptomatiques au VPH, en particulier le cancer du col de l’utérus, mais aussi dans la région anogénitale et ailleurs. Un deuxième objectif est la prévention des verrues anogénitales.

Les vaccins bivalent (bHPV) et quadrivalent (qHPV) ont, chez les jeunes filles et les jeunes femmes "naïves", une efficacité de 90% pour les deux types HPV (16 et 18) qui représentent environ 74% des cas du cancer du col de l’utérus en Europe. Dans cette même population" naïve", le vaccin nonavalent (9HPV) a, de plus, une efficacité de 96% sur 5 types supplémentaires d’HPV (31, 33, 45, 52, 58) qu’il contient. Il pourrait ainsi offrir, aux sujets "naïfs", une protection contre les types HPV responsables d’environ 90% des cancers du col de l’utérus.
Chez les jeunes filles/jeunes femmes âgées de 15 à 26 ans, indépendamment de leur statut HPV avant la vaccination (naïves et non-naïves), la protection contre les infections persistantes de six mois des HPV 16/18 et des lésions de type CIN2 et CIN3, était de 45 - 60%.
La prévention efficace des verrues génitales est réalisée seulement avec les vaccins qHPV et 9HPV.

  • 1. Vaccination généralisée des adolescents (filles et garçons) de 9 à 14 ans inclus. Une vaccination prophylactique généralisée chaque année d’une cohorte de jeunes filles et de jeunes garçons d’un âge compris entre 9 et 14 ans inclus est recommandée suivant un schéma en 2 doses de vaccin HPV adapté (0,6 mois). Afin de garantir une couverture vaccinale importante, cette vaccination est organisée, préférentiellement, dans le cadre des soins de santé à l’école, mais peut être réalisée par tout autre médecin vaccinateur.
  • 2. Vaccination de rattrapage des jeunes femmes et hommes de 15 à 26 ans inclus. La vaccination des adolescents et des adultes de 15 à 26 ans inclus, qui n’ont pas bénéficié de la vaccination prophylactique généralisée, peut être proposée, sur base individuelle, par le médecin traitant suivant un schéma en trois doses (0,1 ou 2 et 6 mois).
 La fréquence des contacts sexuels chez les adolescents et les jeunes femmes et hommes augmente avec l’âge et, parallèlement à cela, le risque d’infection par un ou plusieurs types d’HPV contenus dans le vaccin. L’efficacité du vaccin HPV diminue avec l’âge chez les sujets sexuellement actifs. L’efficacité de cette vaccination pourra être maximale chez les sujets qui ne sont pas encore sexuellement actifs. Chez les sujets sexuellement actifs, qui peuvent déjà avoir été infectés par l’un ou plusieurs HPV contenus dans le vaccin, la décision de vacciner doit aller de pair avec une information signalant que le vaccin ne peut garantir la protection que contre les types d’HPV vaccinaux non acquis. Sur base des données actuelles, le CSS ne recommande pas de typage HPV dans le cadre de l’indication de la vaccination.
  • 3. Les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH) Le risque d’infection et de lésions dysplasiques et cancéreuses étant particulièrement accru chez les HSH, ceux-ci devraient se voir proposer cette vaccination jusqu’à 26 ans inclus. La vaccination jusqu’à 26 ans compris a prouvé être efficace contre l’infection par HPV et les dysplasies anales de haut grade 
Ils ne bénéficient pas de l’éventuelle protection offerte par la vaccination des femmes. Il existe une étude démontrant le coût-bénéfice de vacciner les HSH.
  • 4. Vaccination des immunodéprimés L’immunodépression cellulaire telle qu’on la retrouve dans l’infection par le VIH ou chez les patients transplantés est un facteur de risque qui accroît de manière significative l’acquisition et la persistance d’infection par HPV ainsi que la prévalence et l’incidence des condylomes, des lésions dysplasiques et cancéreuses induites par HPV. L’évolution des lésions induites par HPV est nettement péjorée chez ces patients en raison de la moins bonne réponse au traitement et à un taux de récidive accru. Toutes ces données soulignent que cette population pourrait particulièrement bénéficier d’une vaccination HPV suivant un schéma à 3 doses, à réaliser de préférence avec le vaccin 9HPV. La réponse au vaccin juste après la transplantation est médiocre. Il est préférable de vacciner avant la transplantation (la dernière dose deux semaines avant l’intervention) ou 3 à 6 mois après la transplantation.

Dépistage cancer du col

L’efficacité de la vaccination HPV pour la population dépend du degré de couverture vaccinale atteint.
Le dépistage systématique du (pré-) cancer du col de l’utérus reste nécessaire tant pour les femmes vaccinées que pour les non-vaccinées. Cependant les recommandations spécifiques pour ce dépistage seront adaptées en fonction de l’évolution de la vaccination dans la population.
Contrairement au cancer du col de l’utérus, il n’existe actuellement pas de dépistage systématique pour les autres cancers induits par les HPV.

Références
• Conseil Supérieur de la Santé. Vaccination contre les infections causées par le papillomavirus humain. Bruxelles : CSS ; 2017. Avis n° 9181.
https://www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/9181_hpv_fr_27092017_0.pdf
• Fiches de vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) (enfants et adolescents) (CSS 9181) (2017)
https://www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/fiche_9181_vaccination_hpv_fr.pdf

Le vaccin bivalent contre l’HPV protège également contre d’autres types d’HPV

Une étude publiée menée en Ecosse et publiée dans The Lancet a examiné l’effet de l’introduction du vaccin contre l’HPV bivalent en 2008 sur la prévalence de l’HPV après sept ans.
L’étude a recueilli plus de 8.500 frottis prélevés chez des femmes nées entre 1988 et 1995 qui avaient été vaccinées contre l’HPV à l’âge de 12-13 ans ; les frottis cervicaux pour dépistage étaient effectués à l’âge de 20-21 ans et comportaient une détermination des génotypes d’HPV.
La prévalence des types d’HPV 16 et 18 passait de 30% dans la cohorte de naissance de 1988 à 4-5% dans la cohorte de naissance de 1995, ce qui représente une efficacité vaccinale (VE) de 89,1%. Il y avait également une protection croisée contre les HPV de types 31 (93,8%), 33 (79,1%) et 45 (82,6%). Les femmes non vaccinées, nées en 1995, présentaient un risque réduit de développer des infections liées aux HPV de types 16, 18, 31, 33 et 45 par rapport aux femmes nées en 1988. Selon les auteurs, cela indique une protection de groupe (herd immunity) aussi bien contre les sérotypes repris dans le vaccin que contre d’autres sérotypes absents de ce dernier.

Référence : Kavanagh K, Pollock KG, Cishieri K et al.Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland : a 7-year cross-sectional study. The Lancet 2017. Published on line 28 september 2017. )


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