De overgrote meerderheid van de volwassen bevolking (95 %) werd ooit met het VZV geïnfecteerd. VZV is verantwoordelijk voor twee verschillende klinische syndromen.

• De primaire VZV-infectie veroorzaakt varicella (water- en windpokken), een besmettelijke huidziekte die typisch bij kinderen voorkomt. Op de Belgische markt zijn verschillende vaccinformulaties (monovalent en samengesteld) tegen de primaire VZV-infectie beschikbaar. Voor de richtlijnen ter preventie van primaire VZV-infecties bij kinderen verwijzen we naar het advies nr. 9212 van de HGR.

• VZV kan na meerdere decennia weer opflakkeren en herpes zoster (HZ, ook zona of gordelroos genoemd), veroorzaken. Deze gelokaliseerde of gegeneraliseerde pijnlijke huiduitslag treft voornamelijk oudere volwassenen. Ongeveer een derde van de bevolking zal ooit een HZ-episode doormaken.

• Postherpetische neuralgie (PHN) is een complicatie van HZ die maanden- tot zelfs jarenlang chronische pijn kan veroorzaken en waarvan de incidentie met toenemende leeftijd stijgt.

Hoewel de factoren die reactivatie in de hand werken niet precies gekend zijn, speelt de celgemedieerde immuniteit (CMI) een belangrijke beschermende rol. Er wordt verondersteld dat de CMI tegen VZV op peil wordt gehouden door periodische subklinische endogene reactivatie en door boosting als gevolg van contact met een persoon met een exogene primaire VZV-infectie.

Klinische kenmerken van Herpes Zoster en Postherpetische neuralgie

Herpes Zoster episodes zijn niet altijd even ernstig: bij kinderen en jonge volwassenen hebben de infecties een milder verloop.


Prodroom

Zona begint typisch met een prodroom dat de huiduitslag dagen tot weken kan voorafgaan. De symptomen zijn onder meer hoofdpijn, fotofobie, malaise, en, minder frequent, koorts. Abnormale gewaarwordingen en pijn van verschillende intensiteit in de huid komen dikwijls voor. De pijn kan zeurend, brandend of stekend van karakter zijn. Prodromale pijn komt zelden voor bij personen jonger dan 30 jaar, maar treft de meerderheid van de patiënten met HZ boven de 60 jaar. Overgevoeligheid voor aanraking, pijn uitgelokt door mineure stimuli en hevige jeuk worden dikwijls beschreven. Zelden blijft het bij deze symptomen zonder evidente HZ-huiduitslag (zoster sine herpete).

Huiduitslag

HZ manifesteert zich typisch als een huiduitslag die unilateraal is, de middellijn niet overschrijdt en zich beperkt tot 1 of 2 dermatomen (doorgaans thoracaal, cervicaal of oftalmisch). De uitslag evolueert van een maculopapulair erytheem naar clusters van samenvloeiende heldere vesikels die nadien pustulair worden, ulcereren en dan korsten krijgen. De HZ-huiduitslag duurt 7 tot 10 dagen met volledig herstel na 2 tot 4 weken. Superinfectie van de HZ-huiduitslag door huidbacteriën is mogelijk.

Postherpetische neuralgie (PHN)

Een frequente complicatie van HZ is Postherpetische neuralgie (PHN), die wordt veroorzaakt door HZ-geïnduceerde neuronale schade. PHN wordt gedefinieerd op basis van de duur van de pijn, die minstens 30 dagen aanhoudt na het ontstaan van de HZ-huiduitslag. PHN-neuralgie kan weken- tot jarenlang pijn van verschillende intensiteit veroorzaken. De helft van de patiënten beschrijft nagenoeg dagelijkse, invaliderende pijn die enkele minuten tot constant aanwezig is. PHN kan een belangrijke impact hebben op het fysiek en psychosociaal welbevinden.
Risicofactoren voor de ontwikkeling van PHN zijn de leeftijd, de ernst van de pijn voor en tijdens de HZ-episode, de uitgebreidheid van de HZ-huiduitslag, aantasting van de N. trigeminus en N. opthalmicus en viremie.

Herpes zoster ofthalmicus

In 10 tot 15 procent van de gevallen kan HZ zich eveneens manifesteren als HZ ofthalmicus (keratitis met cornea ulceratie, conjunctivitis, uveitis, (epi)scleritis, retinitis, choroiditis, neuritis optica, ptosis, ooglidretractie, glaucoom). Laesies op de punt en zijkant van de neus wijzen erop dat de nasociliaire tak, die ook het oog innerveert, is aangetast. Bij letsels op de neus dient er bijzondere aandacht te worden besteed aan het oog.

Andere complicaties

Minder frequente manifestaties van HZ zijn het Ramsay Hunt syndroom (perifere facialisverlamming, HZ aan het uitwendige oor, trommelvlies met of zonder tinnitus, duizeligheid of doofheid), Bell’s palsy (“idiopathische” facialisparese), zoster parese van niet-craniale zenuwen, focale neurologische uitval (granulomateuze angiitis), myelitis, aseptische meningitis, meningo-encefalitis en Guillain-Barré syndroom.

Personen met een verminderde immuniteit kunnen een ernstiger verloop van HZ hebben, die ook langer kan aanslepen. Complicaties zijn onder meer necrose van de huid en littekens.
Gedissemineerde HZ treedt enkel op bij immuungecompromitteerde personen. Bij 10 tot 50 procent van de gevallen van gedissemineerde HZ is er viscerale disseminatie door viremie met pneumonie, hepatitis, encefalitis en diffuse intravasale stolling (DIC) tot gevolg. Dit gaat gepaard met een mortaliteit van 5 - 15 procent. Bij HIV- patiënten komt dit minder frequent voor, maar kan HZ zich door een meer atypische huiduitslag manifesteren.

Incidentie van zona en postherpetische neuralgie

Herpes zoster

In België ligt de incidentie van HZ tussen 38 en 46 per 10 000 persoonsjaren, en is ze hoger tussen de leeftijd van 70-79 jaar.

Recurrente HZ

HZ lijkt een beschermende werking te hebben tegen daaropvolgende HZ-episodes. De incidentie van herhaalde episodes van HZ is lager dan die van de eerste HZ-episode. In de "Shingles Prevention Study" was de incidentie van herhaalde HZ-episodes in de placebogroep zeer laag tijdens de follow-up (3/1000).

HZ-gerelateerde hospitalisaties

HZ-gerelateerde hospitalisaties zijn moeilijk te kwantificeren in een globale context waarin opnames in het ziekenhuis worden vermeden en getracht wordt ziektes ambulant te verzorgen.
Het hospitalisatiecijfer voor HZ als primaire oorzaak bedraagt in België gemiddeld 14,2/100 000 persoonsjaren en neemt toe met de leeftijd.
Bij het kwantificeren van PHN-gerelateerde opnames kan het nodig zijn om een groot aantal verschillende diensten (neurologie, anesthesiologie, interne geneeskunde) te raadplegen.
Immunosuppressieve therapie en HZ van het centraal zenuwstelsel en van de ogen zijn eveneens risicofactoren voor hospitalisatie.

HZ-gerelateerde mortaliteit

Mortaliteit door HZ is moeilijk te differentiëren van de mortaliteit toe te schrijven aan onderliggende voorbeschikkende factoren zoals aandoeningen die de immuniteit verminderen. De HZ-gerelateerde mortaliteit wordt geraamd op 0,068/100 000 persoonsjaren, hoewel dit moeilijk in te schatten is vanwege de onspecifieke aard van de HZ- gerelateerde mortaliteit en het feit dat deze op een weinig coherente manier wordt gemeld.

Postherpetische neuralgie

Omwille van het ontbreken van een uniforme definitie van PHN, is de incidentie ervan moeilijk te bepalen. Afhankelijk van het gekozen tijdsinterval zal het risico op PHN verschillend zijn. Pijn die 30, 60, 90, 120 of 180 dagen na HZ aanhoudt, is respectievelijk aanwezig in 18 – 30 %, 13 – 18 %, 10 – 12,4 %, 8,4 % of 5 % van de gevallen.

Risicofactoren voor zona en postherpetische neuralgie

Leeftijd

Leeftijd is een belangrijke risicofactor voor HZ en PHN. Volgens een verslag van de WHO gepubliceerd in 2014 was de incidentie van HZ bij personen boven de 60 jaar dubbel zo hoog in vergelijking met personen onder de 40 jaar (respectievelijk 6-10 en 2-4 per 1000 persoonsjaren) in verschillende geselecteerde landen.
In België was het aantal huisartsbezoeken van 60-plussers drie keer zo hoog als bij personen onder de 40 jaar (respectievelijk 12 en 4 huisartsbezoeken per 1000 persoonsjaren).

Mogelijke factoren die bijdragen tot dit hogere risico zijn: een vermindering van de celgemedieerde immuniteit met toenemende leeftijd, een groot aantal comorbiditeiten, polyfarmacie en een hoge mate van invaliditeit. Bij de leeftijd-gerelateerde veranderingen van het immuunsysteem gaat het onder meer om een daling van de bactericide activiteit en fagocytische capaciteit, een daling in het aantal naïeve T-cellen, een lagere CD4/CD8-ratio, een toename in het aantal geheugen- en effectorcellen, een hoger aantal autoreactieve antistoffen en het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines (bijv. IL-6 en IL-10).

Geslacht

Volgens een aantal studies zouden vrouwen een hoger risico op HZ (11 tot 38 %) en PHN hebben dan mannen. Andere studies konden dit echter niet bevestigen.

Etniciteit

De zwarte bevolking lijkt minder frequent HZ (54 tot 75 %) te ontwikkelen dan blanken.

Immuniteit

Deficiëntie van de celgemedieerde immuniteit (CMI) bepaalt het risico op HZ. Daarom vertonen bejaarden, personen met hematologische maligniteiten (bijv. Hodgkin lymfoom, vastweefseltumoren, beenmergtransplantatie, orgaantransplantatie en HIV) een verhoogd risico op HZ. Bij inflammatoire aandoeningen (systemische lupus, reumatoïde artritis, granulomatose van Wegener, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa alsook multiple sclerose) werd eveneens een verhoogd voorkomen gedocumenteerd.

Blootstelling aan het VZV

HZ veroorzaakt geen varicella-epidemieën. Blootstelling aan varicella kan het risico op HZ reduceren door de VZV-specifieke immuniteit exogeen te boosten. Het is moeilijk in te schatten in welke mate het effect van blootstelling aan varicella de epidemiologie van HZ bij bejaarden en de duur ervan beïnvloedt.

Andere risicofactoren

• Mogelijk kunnen heelkunde, trauma en genetische factoren voorbeschikken tot HZ.
• De rol van stress als risicofactor voor HZ is niet duidelijk.
• Sommige micronutriënten zouden een beschermende werking tegen HZ kunnen hebben.
• Er werd ook een verband gelegd tussen HZ en een maligniteit tot vijf jaar voor de HZ-episode, depressie tot één jaar voor of na de HZ-episode, fracturen tot twee jaar voor de HZ-episode, astma, auto-immuunziekten en immunosuppressiva één jaar voor of na de HZ-episode.

De behandeling van Herpes zoster

De topische behandeling van HZ bestaat uit het schoon en droog houden van de huidlaesies en het vermijden van topische antibiotische en antivirale behandelingen.


De nucleoside-analogen acyclovir, famciclovir en valacyclovir kunnen bij HZ worden gebruikt. Indien ze gestart worden binnen de 72 uren na het begin van de huiduitslag, reduceren deze antivirale middelen de duur van de virusverspreiding en van de vorming van letsels, de tijd tot heling en de ernst en duurtijd van de acute HZ-gerelateerde pijn.
De doeltreffendheid van een antivirale behandeling tegen PHN werd beoordeeld in een Cochrane review die werd gepubliceerd in 2014. Vier maanden na het begin van de acute herpetische huiduitslag werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van PHN tussen de groepen die acyclovir kregen en de controlegroepen. Dit leidde tot de conclusie dat er solide bewijzen zijn dat orale acyclovir de incidentie van PHN niet significant vermindert. Bovendien zijn er onvoldoende bewijzen om het effect van andere antivirale behandelingen te bepalen.

Voor de behandeling van acute HZ- en PHN-geïnduceerde pijn worden paracetamol, NSAID’s, tricyclische antidepressiva, opiaten, anticonvulsiva en topische analgetica gebruikt. Verwijzing naar gespecialiseerde pijncentra kan nodig zijn bij onvoldoende effect.

Preventie van VZV-transmissie

Personen met HZ vermijden het best contact met risicopersonen (zwangere vrouwen, prematuren en personen met een verminderde immuniteit). Personeel in de gezondheidssector met HZ wordt niet tewerkgesteld op de diensten materniteit, neonatologie en kindergeneeskunde en verzorgt geen patiënten met een sterk verminderde immuniteit. Op andere diensten kunnen ze patiënten verzorgen indien de letsels bedekt zijn. Steeds wordt contact met zwangeren vermeden.
Het effect van vaccinatie tegen varicella tijdens de kinderjaren op de incidentie of leeftijdverdeling van HZ blijft controversieel.

Vaccins

Momenteel is er één levend verzwakt virusvaccin tegen herpes zoster in België geregistreerd: Zostavax® (MSD).
GSK heeft een geïnactiveerd vaccin tegen herpes zoster ontwikkeld (HZ-subunit-vaccin met adjuvans): Shingrix®. Dit vaccin is nog niet in België geregistreerd. Het werd in september 2017 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en is momenteel in behandeling bij het Europese EMA.

Zostavax

Samenstelling en bewaring

Zostavax® is een gelyofiliseerde bereiding van de Oka/Merck stam van het levend verzwakt VZV die ook in de varicellavaccins (Varivax®, Proquad®) gebruikt wordt. Gereconstitueerd met de bijgeleverde oplosmiddelen, bevat elke 0,65 ml dosis van het vaccin minstens 194 00 PFU (4,29 log10) van de Oka/Merck VZV- stam geproduceerd met behulp van menselijke diploïde cellen (MRC-5).
Ter vergelijking bevat Varivax® minstens 1 350 PFU (3,13 log10) en Proquad® minstens 9 840 PFU (3,993 log10). Om deze reden is de minimale werkzaamheid van het HZ-vaccin 14 keer groter dan die van het varicellavaccin. Elk vaccin bevat eveneens antigenisch materiaal van niet-viabele Oka/Merck VZV.
Het vaccin bevat geen thimerosal of andere bewaarmiddelen. Het vaccin moet worden bewaard aan een temperatuur van ≤ - 15 °C in een diepvriezer met monitoring. Wanneer de diepvriezer tijdelijk niet ter beschikking is, dient het vaccin op droog ijs geplaatst te worden in een geschikte container die kan afgesloten worden.
Het oplosmiddel (water) dient apart bewaard te worden op kamertemperatuur of in de koelkast.
 Het vaccin dient samengesteld te worden volgens de instructies van de fabrikant en enkel met het oplosmiddel dat wordt meegeleverd. Het samengestelde vaccin dient tegen licht beschermd te worden en zo snel mogelijk (d.w.z. binnen de 30 minuten na samenstelling) toegediend te worden. De stabiliteit onder optimale bewaaromstandigheden bedraagt volgens de instructies van de fabrikant 18 maanden.

Toedieningswijze en posologie

Zostavax® wordt als enkelvoudige dosis van 0,65 ml subcutaan (SC) toegediend in het gebied van de deltaspier van de bovenarm. Intravasculaire toediening is nooit aangewezen, intramusculaire (IM) toediening kan soms overwogen worden.
Om het levend verzwakt Oka/Merck VZV niet te inactiveren moeten de spuiten die voor vaccinatie gebruikt worden, vrij zijn van bewaarmiddelen, antiseptica en detergenten. Bij patiënten met een ernstige trombopenie of stollingsstoornissen krijgt subcutane toediening de voorkeur.

In een recente gerandomiseerde “open label” studie uitgevoerd met 354 deelnemers van ≥50 jaar, werd intramusculaire toediening vergeleken met subcutane toediening, waarbij 4 weken na de vaccinatie de antistoftiters aan de hand van de glycoproteïne enzymgekoppelde immuunadsorbent-techniek (non-inferioriteitsdesign) werden gemeten. Bij 50-plussers triggerde Zostavax® na IM-toediening immuunresponsen die vergelijkbaar waren met die na een SC-toediening en werd deze goed verdragen. Er waren minder reacties op de injectieplaats dan bij de SC-toediening. De systemische bijwerkingen waren in beide groepen vergelijkbaar. Reacties op de injectieplaats kwamen minder frequent voor bij IM-toediening dan bij SC-toediening: respectievelijk erytheemvorming (15,9 % versus 52,5 %), pijn (25,6 % versus 39,5 %) en zwelling (13,6% versus 37,3 %).

Co-administratie

De immunogeniciteit van Zostavax® en van het trivalent geïnactiveerd influenzavaccin zijn onveranderd wanneer ze tegelijkertijd worden toegediend.

Er zijn geen gegevens over het simultaan toedienen van andere vaccins die aanbevolen worden bij de oudere bevolking. Een studie naar de immunogeniciteit bij simultane toediening met het 23-valent pneumokokken polysaccharidenvaccin werd afgerond, maar de resultaten zijn nog niet beschikbaar.
Men kan stellen dat het simultaan toedienen van levend verzwakte en geïnactiveerde vaccins niet resulteert in een verminderde immuunrespons of in meer bijwerkingen. Daarom mag Zostavax® tijdens hetzelfde doktersbezoek samen met andere vaccins (bijv. Td, Tdap, 23- valent pneumokokken polysaccharidenvaccin) worden toegediend. Elk vaccin dient op een verschillende plaats en met verschillende spuiten toegediend te worden.
Simultane toediening van Zostavax® met een geïnactiveerd vaccin is mogelijk. Een sperperiode van 4 weken voor en na vaccinatie met een ander levend verzwakt vaccin wordt best in acht genomen wanneer men vaccinatie met Zostavax® overweegt.

Klinische werkzaamheid

De fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde “Shingles Prevention Study” (SPS) evalueerde de werkzaamheid van Zostavax® bij 38 546 volwassenen ≥ 60 jaar (mediaan: 69,4 jaar; range: 59-99 jaar) die ooit varicella hadden doorgemaakt of al ten minste 30 jaar in de VS verbleven.
Uitsluitingscriteria voor deelname waren:

• HZ in de voorgeschiedenis;
• allergische gevoeligheid tegenover een vaccincomponent;
• aandoeningen geassocieerd met een verminderde immuniteit;
• aandoeningen die de evaluaties in de studie bemoeilijken (bijv. levensverwachting < 5 
jaar, verminderde cognitie, dermatologische aandoeningen, chronische pijn, 
hardhorigheid en verminderde mobiliteit).


De gemiddelde opvolgingstijd van de studiepopulatie na vaccinatie bedroeg 3,1 jaar.

HZ werd bevestigd door PCR (93 %), cultuur (1 %) of door 5 HZ-specialisten (6 %).
 De incidentie van HZ en PHN (gedefinieerd als pijn 3/10 op een numerieke pijnschaal 
gedurende 90 dagen na het begin van de HZ-huiduitslag) en de burden of illness (BOI), gemiddelde per studiegroep van de ernst van de HZ (d.w.z. de oppervlakte onder de curve van de ernst van de pijn t.o.v. de duur van de pijn per proefpersoon) werden gedurende de studieperiode opgevolgd. 
Er traden 315 gevallen van HZ op in de vaccingroep en 642 in de placebogroep.

• Zostavax® reduceert het risico op HZ met 51,3 procent, op PHN met 66,5 procent en de burden of illness (BOI) met 61,1 procent.
• De werkzaamheid van Zostavax® tegen PHN stijgt van 58,9 tot 72,9 procent wanneer de duur van de pijn die wordt gebruikt om PHN te definiëren, wordt verhoogd van 30 naar 180 dagen.
• Voor proefpersonen die HZ ontwikkelden, reduceerde het vaccin de incidentie van PHN met 39 procent.
• De werkzaamheid van Zostavax® om HZ te voorkomen neemt af met de leeftijd: van 64 procent tussen 60- 69 jaar, 41 procent tussen 70-79 jaar naar 18 procent vanaf 80 jaar.
• Wat het effect van Zostavax® op de BOI en de incidentie van PHN betreft, zijn er geen significante leeftijd-gerelateerde verschillen. De vaccinefficiëntie (VE) voor PHN bedroeg 65,7 procent voor de leeftijdsgroep 60-69 jaar en 66,8 voor de leeftijdsgroep 70-79 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van 80 jaar en ouder. De VE voor de BOI bedroeg 65,5 procent voor de leeftijdsgroep 60-69 jaar en 55,4 procent voor de leeftijdsgroep 70-79 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van 80 jaar en ouder.

Werkzaamheid op de lange termijn

• De Short-Term Persistence Substudy (STPS) had als doel tot zeven jaar na de vaccinatie elk jaar te beoordelen in hoeverre het vaccin werkzaam blijft. In deze studie werden 7 320 vaccinontvangers en 6 950 placebo-ontvangers uit de oorspronkelijke SPS-studie opnieuw opgenomen.
  Voor alle drie uitkomsten bleek dat de werkzaamheid van het vaccin na jaar 1 begon te dalen, en daarna verder afzwakte. Een statistisch significante daling van de werkzaamheid van het vaccin werd na 5 jaar vastgesteld m.b.t. de incidentie en de burden of illness (BOI) van HZ.
  • In vergelijking met de SPS-studie daalde de werkzaamheid van het vaccin voor de HZ BOI van 61,1 naar 50,1 procent.
  • De incidentie van PHN daalde van 66,5 naar 60,1 procent.
  • De incidentie van HZ daalde van 51,3 naar 39,6 procent.

• In de Long-Term Persistence Substudy (LTPS) werd de beoordeling verlengd naar 11 jaar na de vaccinatie voor 6 867 ontvangers van het vaccin uit de SPS-studie.
  Voor alle 3 uitkomstmaten liep de werkzaamheid terug van jaar 7 tot 11 na de vaccinatie. De werkzaamheid van het vaccin m.b.t. de aan HZ gerelateerde burden of illness (BOI) was significant hoger dan nul gedurende jaar 10 na de vaccinatie, terwijl de werkzaamheid van het vaccin m.b.t. de incidentie van HZ alleen gedurende jaar 8 groter dan nul was en nadien niet meer statistisch significant was.
  • In vergelijking met de SPS-studie daalde de geschatte vaccinwerkzaamheid in de LTPS-studie van 61,1 naar 37,3 procent voor de aan HZ gerelateerde BOI.
  • De incidentie van PHN daalde van 66,5 naar 35,4 procent.
  • De incidentie van HZ nam af van 51,3 naar 21,1 procent.

• In een "real life" retrospectieve cohortstudie (75.761 ontvangers tegenover 227.283 op hen afgestemde niet-gevaccineerde personen) in Zuid-Californië tussen 2007 en 2009 bij thuiswonende volwassenen boven de 60 jaar ging de incidentie van HZ achteruit van 13 gevallen/1000 persoonsjaren bij ongevaccineerde personen naar 6,4 gevallen/1000 persoonsjaren voor gevaccineerde personen (HR: 0,45 - 95 % BI: 0,42-0,48). Deze resultaten werden vastgesteld bij alle leeftijdsgroepen en personen met chronische ziekten. Het aantal gevallen van oftalmische HZ en HZ-gerelateerde ziekenhuisopnames daalde met respectievelijk 63 procent (HR: 0,37 -95 % BI: 0,23-0,61) en 65 procent (HR: 0,35 - 95 % BI: 0,24-0,51).

• In een andere retrospectieve populatiegebaseerde cohortstudie die tussen 2007 en 2009 werd gevoerd met 766 330 Medicare-ontvangers boven de 65 jaar en met een laag vaccingebruik (3,9 %) daalde het incidentiecijfer van HZ van 10/1000 persoonsjaren onder de niet-gevaccineerde ontvangers naar 5,4/1000 persoonsjaren in de gevaccineerde groep (daling van 52 %).

Immunogeniciteit van Zostavax®

De immunogeniciteit van Zostavax® werd in een substudie van de “Shingles Prevention Study” bij 1395 proefpersonen onderzocht. Zostavax® veroorzaakt VZV- specifieke immuniteit en verhoogt het T-cel geheugen, gemeten na 6 weken. De immuunrespons is omgekeerd evenredig met het risico op het ontwikkelen van HZ. Er is geen duidelijke dosis-respons relatie tussen het vaccin en de VZV- antistoffen.
De CMI-respons bereikt 1 tot 3 weken na vaccinatie een hoogtepunt en is groter voor de leeftijdsgroep 60 - 69 jaar dan voor de leeftijdsgroep 70 jaar. Deze sterkere CMI-respons houdt gedurende 3 tot 6 jaren aan.

Contra-indicaties, voorzorgen en co-administratie

Allergie tegen componenten van het vaccin
Zostavax® mag niet worden toegediend wanneer er een anafylactische reactie is opgetreden tegen een van de componenten van het vaccin, inclusief neomycine en gelatine.
 Een allergie voor neomycine uit zich meestal als contactdermatitis. Contactdermatitis door neomycine vormt op zich geen contra-indicatie voor vaccinatie met Zostavax®.

Personen met verminderde immuniteit
Zostavax® mag niet worden toegediend aan personen met een primaire of verworven immuundeficiëntie.

• Personen met actieve leukemie, lymfoom of andere maligniteiten die het beenmerg of lymfatisch systeem aantasten. Zostavax® kan toegediend worden bij personen in remissie, indien er minstens 3 maanden geen chemo- of radiotherapie werd toegepast.
• Personen die een hematopoïetische stamceltransplantatie ondergaan.

• Personen met AIDS of andere manifestaties van HIV, waaronder een aantal CD4+-T- cellen van ≤ 200/mm3 of ≤ 15 procent totale lymfocytose. Indien het aantal T-cellen hoger is dan 200/mm3 , kan Zostavax® veilig worden toegediend.

Personen onder immunosuppressiva

• Hoge doses corticosteroïden (≥ 20 mg/dag prednison of equivalente doses) ≥ 2 weken.
• Lage doses systemische corticosteroïden (< 20 mg /dag prednison), kortdurende (< 14 dagen), topische of intra-articulaire (eveneens steroïdinjecties in pezen en bursae) corticotherapie worden niet beschouwd als dermate immunosuppressief dat de veiligheid van vaccinatie met Zostavax® in het gedrang komt.
• De veiligheid, tolerantie en immunogeniciteit van Zostavax® bij chronische systemische corticotherapie (5 - 20mg prednison) wordt momenteel bestudeerd.
• Behandeling met methotrexaat (≤ 0,4mg/kg/week), azathioprine (≤ 3,0 mg/kg/dag) of 6-mercaptopurine (≤ 1,5 mg/kg/dag) wordt om dezelfde reden niet beschouwd als een contra-indicatie voor vaccinatie met Zostavax®.

 Andere bijzondere omstandigheden 

• Er wordt aanbevolen om 2 tot 4 weken voor een geplande immunosuppressie 
over te gaan tot vaccinatie.
• Personen met een stoornis van de humorale immuniteit (bv. hypo- of 
dysgammaglobulinemie) mogen het vaccin krijgen.
• Personen die met recombinant humane immuunmodulatoren worden 
behandeld: vaccinatie dient te gebeuren voor het starten van een dergelijke 
behandeling of minstens 1 maand na het staken van een dergelijke therapie.
• Voor patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) heeft een "open-label" vaccinatieonderzoek aangetoond dat Zostavax®-vaccinatie een meetbare immuunrespons opwekte bij patiënten met milde SLE die milde-matige immunosuppressieve geneesmiddelen kregen. In deze kleine patiëntencohort werden geen herpetiforme laesies of lupus opflakkeringen vastgesteld. Uit deze pilootstudie werden de volgende patiënten uitgesloten: patiënten met een SLEDAI-score > 4, patiënten die met mycophenolate mofetil of cyclofosfamide, biologische middelen of met > 10 mg 
prednison per dag behandeld werden.
• Zostavax® zou veilig kunnen worden toegediend aan volwassenen met een matige immunosuppressie, zoals reumatoïde artritis of psoriasis, die met matige doses methotrexaat, corticosteroïden of tumornecrosefactor-remmers 
worden behandeld.

 Personen die reeds HZ doormaakten 
Hoewel nog geen gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid en werkzaamheid van het vaccin voor deze groep van personen, vormt HZ in de voorgeschiedenis geen contra-indicatie voor vaccinatie met Zostavax®.
In de SPS-studie werden onder de 642 placebo-ontvangers die een eerste HZ-episode doormaakten, maar 2 gevallen vastgesteld waarbij ook een tweede episode optrad.
Het optimale vaccinatiemoment en de doeltreffendheid ervan na een eerste episode is nog steeds omstreden. Aangezien de cellulaire immuunrespons op Zostavax® gedurende de drie jaar na de vaccinatie vergelijkbaar is met die na een HZ-episode, kunnen we adviseren om vaccinatie bij immunocompetente personen na het doormaken van een eerste HZ-episode met tenminste drie jaar uit te stellen.

 Personen onder antivirale behandeling
Het gebruik van antivirale medicatie gericht tegen herpesvirussen (acyclovir, famciclovir en valacyclovir) dient minstens 24 uren voor en tot minstens 14 dagen na vaccinatie met Zostavax® onderbroken te worden.

 Personen die bloedderivaten toegediend krijgen 
Zostavax® kan worden toegediend op eender welk moment (voor, tijdens en na) de toediening van bloed en bloedderivaten. VZV-antistoffen blijven in hoge titers aanwezig na het doormaken van varicella en worden in dezelfde concentraties teruggevonden in bloed en bloedderivaten.

Matig tot ernstige acute ziekte 
Bij personen met een ernstige acute ziekte wordt de vaccinatie met Zostavax® het best uitgesteld tot na herstel van de acute ziekte.

 Zwangerschap 
Zwangere vrouwen mogen niet gevaccineerd worden met Zostavax®. Een zwangerschap moet worden vermeden tot 4 weken na de vaccinatie. De effecten van Zostavax® op de foetus zijn niet gekend. Het wild type VZV houdt een klein risico in voor de foetus. Waarschijnlijk is het risico verbonden aan het Oka/Merck VZV nog lager.
De meeste personen zullen reeds vóór de vaccinatie antistoffen tegen varicella hebben, hetgeen de virale replicatie en het risico voor de foetus verder reduceert. Indien een zwangerschap optreedt binnen de vier weken na vaccinatie met Zostavax®, is specialistisch advies gewenst. Meestal zal het toedienden van Zostavax® geen reden zijn om over te gaan tot een zwangerschapsonderbreking.

Moeders die borstvoeding geven
Afgezien van het feit dat moeders die borstvoeding geven niet tot de doelpopulatie (60 jaar) behoren, is het vaccineren van deze personengroep niet gecontra-indiceerd omdat het Oka/Merck VZV niet in de moedermelk wordt teruggevonden.

 Risico op transmissie van Oka/Merck na vaccinatie met Zostavax® 
Bijkomende maatregelen zijn niet nodig wanneer een persoon die gevaccineerd werd met Zostavax® in contact komt met een persoon met verhoogde vatbaarheid voor VZV, tenzij er een varicella-achtige huiduitslag ontstaat bij de gevaccineerde. Standaard contactmaatregelen zijn dan van kracht. Transmissie van Oka/Merck werd niet gedocumenteerd in de “Shingles Prevention Study”.
Specifieke immuunglobulines (VarizigTM) moeten niet gebruikt worden omdat de kans op ernstige ziekte door transmissie van Oka/Merck gering is. Desgewenst kunnen de antivirale middelen die ter beschikking staan voor de behandeling van HZ gebruikt worden.

Ongewenste effecten



 Ernstige bijwerkingen 
In de “Shingles Prevention Study” werden er geen ernstige bijwerkingen geregistreerd.
In een substudie bij 6 616 proefpersonen werd een verhoogd risico (x 1,5; vaccin: 1,9 % vs. placebo 1,3 %, 95 % BI: 1-2,3) op ernstige bijwerkingen vastgesteld. Er werd echter qua tijdstip of klinische presentatie geen causaal verband met de vaccinatie gevonden. De mortaliteit en het aantal hospitalisaties waren vergelijkbaar in de 2 studiegroepen.
In de STPS- en de LTPS-substudies werden tijdens de follow-up (11 jaar) geen ernstige bijwerkingen gemeld die mogelijk vaccinatie-gerelateerd zijn. Bovendien was ook het sterftecijfer onder de vaccin- en placebo-ontvangers vergelijkbaar (gemiddeld 1 sterfgeval/100 persoonsjaren).

 Milde lokale en systemische bijwerkingen 
In de “Shingles Prevention Study” werden gedurende de eerste 42 dagen na vaccinatie bijwerkingen geregistreerd.

• Er werden meer bijwerkingen op de injectieplaats (roodheid, pijn, zwelling, warmte en jeuk) gerapporteerd bij de vaccingroep (48,3 %) dan bij de placebogroep (16,6 %, P<0,05). Het risico op deze lokale bijwerkingen was groter in de leeftijdsgroep 60- 69 jaar (58,3 %) dan in de leeftijdsgroep 70 jaar (41,3 %). De meeste lokale bijwerkingen zijn mild en verdwijnen binnen de 4 dagen.
  In de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS (dagen 0 tot 42 na de vaccinatie) kwamen bijwerkingen op de injectieplaats frequent voor onder de 50-59 -jarige ontvangers (64 % in de vaccingroep vs.14 % in de placebogroep [verschil van 49,5 % [BI 95 % 48,4-50,6]), maar ernstige bijwerkingen op de injectieplaats traden zeer zelden op (0,7 % in de vaccingroep vs. 0,1 % in de placebogroep) [verschil van 0,1% [BI 95 % -.1-3]].
• Minder ernstige systemische bijwerkingen werden frequenter bij de vaccingroep (6,3 %) dan bij de placebogroep (4,9 %, P<0,05) vastgesteld. Er werd geen verschil in koorts na vaccinatie genoteerd.
 Systemische reacties kwamen zelden voor en werden iets vaker bij de vaccingroep gerapporteerd. Meestal ging het om hoofdpijn (respectievelijk 9,4 % versus 8,2 %).

In de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS (dagen 0 tot 42 na de vaccinatie) werden de volgende bijwerkingen bij een incidentie van ≥1 % gerapporteerd bij personen die Zostavax® kregen i.p.v. het placebo:

• luchtweginfectie (65 [1,9 %] vs. 55 [1,7 %]),
• koorts (59 [1,8 %] vs. 53 [1,6 %]),
• griepsyndroom (57 [1,7 %] vs. 52 [1.6 %]),
• diarree (51 [1,5 %] vs. 41 [1,3%]),
• rhinitis (46 [1,4 %] vs. 36 [1,1 %]),
• huidaandoening (35 [1,1 %] vs. 31 [1,0 %]),
• luchtwegaandoening (35 [1,1 %] vs. 27 [0,8 %]),
• asthenie (32 [1,0 %] vs. 14 [0,4 %]).

 Huiduitslag door en transmissie van het Oka/Merck VZV 
In de SPS-studie ontstond bij 20 personen in de vaccingroep (0,1 %) en bij 7 personen in de placebogroep (0,04 %) een varicella-achtige huiduitslag op de injectieplaats (P<0,05). VZV PCR was negatief in beide groepen. 
Een veralgemeende varicella-achtige huiduitslag kwam evenveel voor in beide studiegroepen.
HZ-huiduitslag was minder frequent in de vaccingroep dan in de placebogroep.
 Bij geen enkele varicella-achtige huiduitslag konden Oka/Merck VZV aangetoond worden. Er is evenmin evidentie die wijst op transmissie van Oka/Merck VZV naar een contactpersoon.

Shingrix®

GSK heeft een subunitvaccin met adjuvans tegen het varicella-zostervirus (VZV) ontwikkeld: Shingrix®. Viruseiwitten zijn immers vrij zwak immunogeen en moeten samen met een adjuvans worden toegediend om een betere respons te krijgen.

Het VZV-oppervlakte eiwit E is het meest immunogene glycoproteïne op het oppervlak van VZV-virions en VZV-geïnfecteerde cellen. Bovendien is dit eiwit het belangrijkste doelwit van anti-VZV CD4 T-cellen en de humorale respons.
 Een recombinant glycoproteïne E van het VZV werd eerst in een fase II-studie zonder adjuvans en met verschillende dosissen van een liposoom gebaseerd adjuvans van GSK, de AS01, getest.

Twee dosissen wekten een sterkere immuunrespons op dan één dosis, en formulaties met een adjuvans vertoonden een hogere humorale en cellulaire immunogeniciteit. Interessant is ook dat proefpersonen boven de 70 jaar een immuunrespons vertoonden die vergelijkbaar was met die van 50-plussers.

Bij geadjuveerde vaccins waren lokale pijn en vermoeidheid (meestal mild) de meest voorkomende bijwerkingen. Ze werden vaker vastgesteld dan bij niet-geadjuveerde formulaties.
 Bij personen die twee doses van het vaccin kregen, bleef de immuunrespons tot 3 jaar aanhouden.
Na 6 jaar vertoonde zowel de humorale als de celgemedieerde immuniteit een daling vanaf maand 36 met 20-25 procent. Toch bleef deze vier (voor de celgemedieerde immuniteit) tot zeven keer (voor de antistofgemedieerde immuniteit) hoger dan vóór de vaccinatie. Verder is ook interessant dat er immunologische en veiligheidsgegevens beschikbaar zijn uit twee fases I/II-studies in populaties met een hogere frequentie en ernstiger verloop van gordelroos.

• Bij ontvangers van een autologe hematopoïetische celtransplantatie werd een humorale en cellulaire immuunrespons opgewekt die tot 1 jaar bleef aanhouden en vergelijkbaar was met die van gezonde 50-plussers.

• Bij HIV-geïnfecteerde volwassenen, die meestal een antiretrovirale behandeling kregen en bij wie het aantal CD4 T-cellen ≥ 200 cellen/mm3 bedroeg, werd na twee dosissen eveneens een humorale en cellulaire respons opgewekt die vergelijkbaar was met die van gezonde 50-plussers. Deze respons bleef ten minste 18 maanden aanhouden, zonder blijvend effect op de virale lading van HIV.

Er zijn twee grote studies (de ZOE 50-studie en de ZOE 70-studie) gepubliceerd naar de klinische werkzaamheid van een vaccinatieschema met twee dosissen (met een interval van 2 maanden) bij gezonde volwassenen : een bij ≥ 50-jarigen en een bij ≥ 70-jarigen.

• In de ZOE 50-studie, een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde (RPC) fase III-studie met meer dan 15 000 deelnemers boven de 50 jaar en met een gemiddelde follow-up van 3,2 jaar bedroeg de incidentie van gordelroos in de vaccingroep 0,3 ‰ , tegenover 9,1 ‰ in de placebogroep.
  Dit leidde tot een vaccinwerkzaamheid van 97,2 procent [95 % BI:93,7-99,0], zonder significante leeftijdsgebonden variatie: vaccinefficiëntie (VE) van 96,6 procent voor de leeftijdsgroep 50-59 jaar, 97,4 procent voor de leeftijdsgroep 60-69 jaar en 97,9 procent voor de leeftijdsgroep 70 jaar en ouder.
  Graad 3-symptomen (lokale of systemische symptomen) werden bij 17 procent van de vaccinontvangers vastgesteld, tegenover 3,2 procent van de placebo-ontvangers.
• In de ZOE 70-studie, een RPC fase III-studie met 13 900 deelnemers (gemiddelde leeftijd 75,6 jaar), bedroeg de incidentie van gordelroos 0,9‰ bij de vaccingroep, tegenover 9,2‰ bij de placebogroep. De werkzaamheid van het vaccin was vergelijkbaar bij deelnemers tussen 70 en 79 jaar (90 %) en deelnemers ≥ 80 jaar (89,1 %).
• Na het samenvoegen van de gegevens uit de ZOE 50 en ZOE 70-studies kon worden vastgesteld dat de werkzaamheid van het vaccin tegen postherpetische neuralgie 88,8 procent bedroeg.

Vaccinatieaanbevelingen in andere landen

• In juni 2014 formuleerde de WHO geen aanbeveling tot het routinematige gebruik van HZ- vaccinatie omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de ziektelast, omdat het effect in de loop van de tijd wegebt en omdat er onzekerheid bestaat over de leeftijdsgroep die het meeste baat heeft bij een vaccinatieprogramma (www.who.int/wer).

• In de Verenigde Staten heeft het Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) in augustus 2014 zijn aanbevelingen uit 2008 over het gebruik van het HZ-vaccin geüpdatet. Het adviseert nu routinematige vaccinatie van alle bejaarden boven de 60 jaar met één dosis Zostavax®.

• In Frankrijk heeft de Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique de routinematige vaccinatie volgens een vaccinatieschema met één dosis aanbevolen voor patiënten zonder immunosuppressie tussen 65 en 74 jaar. Een bijkomende aanbeveling is om tijdens het eerste jaar na het opstarten van de vaccinatiekalender ook bejaarden tussen de leeftijd van 75 en 79 jaar te vaccineren.

• In Nederland heeft de Gezondheidsraad in 2016 een advies gepubliceerd waarin wordt gewezen op het gebrek aan overtuigende bewijzen voor het collectief belang van HZ-vaccinatie. De Raad komt tot het besluit dat vaccinatie tegen gordelroos niet in aanmerking komt voor opname in een publiek programma.

• In het Verenigd Koninkrijk wordt de eenmalige vaccinatie momenteel routinematig aangeboden door NHS tussen de leeftijd van 70 en 78 jaar.

Aanbevelingen Hoge Gezondheidsraad

• Herpes zoster (HZ) is in België verantwoordelijk voor een aanzienlijke ziektelast. Toenemende leeftijd is een belangrijke risicofactor. Om deze reden adviseert de HGR om Zostavax® in overweging te nemen voor personen boven de 65 jaar.
• Over het beste leeftijdsvenster heerst nog onduidelijkheid en vaccinatie kan op individueel niveau overwogen worden. De voordelen van een vaccinatieprogramma op populatieniveau behoeven echter nadere toelichting.
• Vaccinatie dient aan de hand van een enkelvoudige dosis Zostavax® te gebeuren. Er zijn geen gegevens die het toedienen van een tweede dosis rechtvaardigen.
• Personen met een voorgeschiedenis van HZ en met chronische aandoeningen (bijv. diabetes, chronisch nierfalen, COPD, reumatoïde artritis) mogen gevaccineerd worden, tenzij de onderliggende aandoening een contra-indicatie vormt. Dat is bijvoorbeeld het geval bij cellulaire immuundeficiëntie.
• Er werd aangetoond dat het levend verzwakt HZ-vaccin bij personen tussen 50 tot 79 jaar gedurende 5 jaar na de vaccinatie een gedeeltelijke bescherming tegen HZ (werkzaamheid van het vaccin: 52 %) en PHN (67 %) biedt. Echter, de bescherming neemt over een periode van 10 jaar gestaag af. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van het vaccin na de leeftijd van 80 jaar.
• Zostavax® mag niet worden gebruikt in de behandeling van acute HZ, voor de preventie van PHN bij een acute HZ of voor de behandeling van PHN.
• Het is niet nodig om vóór de toediening van Zostavax® het doormaken van varicella te bevragen of serologische testen uit te voeren om de immuniteit voor varicella te bepalen. 


Deze aanbevelingen zullen worden herzien zodra andere vaccins op de markt komen of als bijkomende gegevens over de werkzaamheid van het vaccin beschikbaar worden.

Bron:
Hoge Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen Herpes Zoster Virus (Zona). 2017. Advies nr 9209
www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/9209_hgr_advies_zonaa5_pdt.pdf