La narcolepsie est un trouble du sommeil rare ; les individus touchés tombent endormis de manière brutale et incontrôlée et présentent une cataplexie (perte de tonus musculaire). L’incidence de la narcolepsie est estimée à 1 pour 100.000 personnes par an, la prévalence à 20 à 60 personnes pour 100.000. L’origine n’est pas connue, mais on sup- pose qu’elle est liée à une combinaison de facteurs génétiques et d’environnement, dont les infections.

Etudes épidémiologiques

Des cas de narcolepsie ont été déclarés en Suède et en Finlande chez des enfants âgés de 5 à 19 ans, après vaccination par le vaccin monovalent Pandemrix^TM contre la grippe pandémique A/H1N1pdm09, au cours de l’hiver 2009/2010. Dès lors, diverses études épidémiologiques ont été menées dans 8 pays européens via le réseau européen VAESCO (Vaccine Adverse Event Surveillance & Communication) sous la coordination de l’European Center for Disease Control and Prevention (ECDC) (1). Les résultats de ces études multicentriques démontrent un lien entre la vaccination avec le Pandemrix^TM chez les enfants et adolescents en Finlande et en Suède. Le risque de narcolepsie est 3 à 13 fois plus important chez les vaccinés, ce qui se chiffre par 3 à 7 cas supplémentaires pour 100.000 enfants vaccinés. Aucun accroissement d’incidence n’a pu être établi dans les autres pays européens qui ont participé à l’étude VAESCO (Danemark, Italie, France, Pays-Bas, Norvège, Royaume- Uni).

Entretemps, d’autres études en France et en Grande-Bretagne (2) ont montré un lien possible entre la vaccination par Pandemrix^TM et la narcolepsie avec cataplexie chez des adolescents et des personnes âgées de 19 ans et plus. Une étude au Royaume-Uni a estimé le risque relatif à 14,4, correspondant à un cas additionnel de narcolepsie par 52.000 à 57.000 doses administrées, chiffre plus faible donc qu’en Finlande et en Suède (3).

Les résultats d’une étude rétrospective de cohorte menée en Irlande et publiée en 2014 (4) montrent également une incidence de la narcolepsie de 5,7 (IC 95 % 3,4- 8,9) pour 100.000 enfants et adolescents vaccinés avec le Pandemrix^TM, contre 0,4 (IC 95 %: 0,1 – 1) pour 100.000 enfants et adolescents non vaccinés. Le risque relatif est estimé à 13,9 par les auteurs.
Ceux-ci signalent qu’un nombre élevé de cas en Irlande étaient porteurs de l’allèle HLA DQB1*0602, ce qui plaide pour une influence génétique. Le mécanisme immunogénétique de la narcolepsie et la façon dont la vaccination Pandemrix^TM a contribué à son développement doivent être davantage étudiés et compris. Les auteurs soulignent aussi que si un certain nombre de pays européens ont maintenant rapporté une augmentation de cas de narcolepsie liés à l’utilisation du vaccin Pandemrix^TM, le Canada n’a pas identifié à ce jour d’augmentation des cas de narcolepsie, alors qu’un vaccin similaire (Arepan- rixTM), également produit par Glaxo Smith Kline et contenant aussi l’adju- vant ASO3, y a été largement utilisé. Le rôle de l’adjuvant n’est donc pas établi dans la genèse de ces effets indésirables.
Une étude approfondie des différences dans le mode de fabrication des deux vaccins pourrait peut-être aider à expliquer les processus pathogènes impliqués dans le déclenchement de la narcolepsie.

L’hypothèse du mimétisme moléculaire

Les chercheurs de la Stanford University School of Medicine ont étudié, sur demande du producteur GSK, le lien possible entre le Pandemrix^TM et la narcolepsie et étaient arrivés à une conclusion étonnante (5). Cette étude a cependant été depuis lors retirée, car les résultats n’ont pu être reproduits (voir encadré). Les chercheurs ont observé l’activité des cellules T CD4 chez 39 enfants atteints de narcolepsie et vaccinés en 2009 avec le Pandemrix^TM, en les comparant avec leurs frères et sœurs (parmi lesquels 4 jumeaux vrais) qui avaient également reçu le vaccin, mais n’avaient pas développé de narcolepsie. Ils ont découvert que les cellules CD4 des enfants atteints de narcolepsie réagissaient à l’hypocrétine et à une fraction précise de l’hémagglutinine de surface du virus H1N1 utilisée dans le vaccin. L’hypocrétine (ou orexine) est une hormone neuropeptidique produite par l’hypothalamus. Elle joue un rôle régulateur de l’appétit et du rythme veille/sommeil ; elle pourrait jouer un rôle crucial dans l’apparition d’une narcolepsie.
Les cellules CD4 des enfants sans narcolepsie ne réagissaient à aucune de ces deux protéines. La même réaction des cellules CD4 était observée chez les enfants atteints de narcolepsie qui avaient reçu en 2009 un vaccin pandémique autre que le Pandemrix^TM, contenant également l’hémagglutinine de surface du virus H1N1, ou qui avaient été contaminé par le virus A/H1N1.
Il y a donc bien une réaction immunitaire à l’hémagglutinine, qu’elle provienne du vaccin ou du virus de la grippe, qui déclenche la réaction des cellules CD4. L’explication de cette réaction des cellules CD4 n’est pas encore claire, mais la conséquence en est que le système immunitaire attaque l’hypocrétine, considérée à tort comme une partie d’une protéine virale, et détruit les cellules nerveuses productrices de cette hormone. Il est possible que cette réaction ne se produise que chez des personnes génétiquement prédisposées. Ainsi, 20% de la population européenne pourrait avoir cette sensibilité génétique.

Position de l’EMA

Dès 2013, suite aux résultats des études épidémiologiques concernant Pandemrix^TM dans plusieurs pays européens, l’Agence Européenne du Médicament a modifié le « résumé des caractéristiques du produit » (6). Il y est mentionné que ces études « ont montré une augmentation du risque de narcolepsie avec ou sans cataplexie de 5 à 14 fois chez les enfants et les adolescents vaccinés comparés à ceux non vaccinés. Ceci correspond à un risque absolu allant de 3 à 7 cas additionnels pour 100.000 sujets vaccinés. Cette augmentation du risque n’a pas été observée chez les adultes (âgés de plus 20 ans). La relation entre Pandemrix^TM et nar- colepsie est toujours en cours d’évaluation. Chez les personnes de moins de 20 ans, PandemrixTM ne doit être utilisé que si le vaccin grippal trivalent saisonnier annuel recommandé n’est pas disponible et que la vaccination contre la souche A (H1N1)v est jugée nécessaire ».
Le Pandemrix™ n’est plus commercialisé actuellement.

Discussion

L’association constatée entre la vaccination avec le vaccin contre la grippe pandémique Pandemrix^TM durant la saison 2009-2010 et l’apparition de cas de narcolepsie reste mal expliquée. Des recherches sont nécessaires pour comprendre les mécanismes en oeuvre, d’autant plus que l’étude de la Stanford University School of Medicine a été retirée.
Par ailleurs, une telle association n’a jamais été décrite suite à l’administration des vaccins contre la grippe saisonnière. Des enseignements peuvent certainement être tirés de cette situation. Comme le soulignent les auteurs d’un article paru dans le Lancet, le rôle d’alerte des cliniciens est essentiel dans la déclaration d’effets indésirables présumés.
En outre, des stratégies de surveillance après commercialisation, rigoureuses et organisées à l’échelle internationale, sont indispensables pour assurer le suivi des programmes de vaccination de masse (8).

Références :
(1) European Centre for Disease Prevention and Control. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination (a multi-country European epidemiological investigation) Stockholm : ECDC ; September 2012 http://vaesco.net/vaesco/results.html
(2) E. Miller, N. Andrews, L. Stellitano et al. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine : retrospective analysis BMJ 2013 ; 346 doi : http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f794 (Published 26 February 2013)
(3) Miller E, Andrews N, Stellitano L, Stowe J, Winstone A-M, Shneerson J, Verity C Risk of narcolepsy in children receiving an AS03 adjuvanted AH1N1 (2009) influenza vaccine : retrospective analysis of cases diagnosed by sleep centres
in England BMJ 2013 ;346. doi : http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f794 (Published 26 February 2013). www.medscape.com/viewarticle/780271
(4) O’Flanagan D, Barret AS, Foley M, Cotter S, Bonner C, Crowe C, Lynch B, Sweeney B, Johnson H, McCoy B,Purcell E. Investigation of an association between onset of narcolepsy and vaccination with pandemic influenza vaccine, Ireland April 2009-December 2010. Euro Surveill. 2014 ;19(17):pii=20789. Available online : http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20789
(5) A. K. D. l. Herrán-Arita, B. R. Kornum, J. Mahlios, W. Jiang, L. Lin, T. Hou,
C. Macaubas, M. Einen, G. Plazzi, C. Crowe, E. W. Newell, M. M. Davis, E. D. Mellins, E. Mignot, CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy. Sci. Transl. Med. 5, 216ra176 (2013). http://stm.sciencemag.org/content/5/216/216ra176
(6) http://www.ema.europa.eu/docs/ fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000832/ WC500038121.pdf
(7) European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Scientific advances. Association of receipt of Pandemrix^TM and narcolepsy in children and adolescents in the UK (England). Stockholm : ECDC ; Mar 2013. Available from : http://ecdc.europa.eu/en/activities/sciadvice/_layouts/forms/Review_DispForm.aspx?List=a3216f4c-f040-4f51-9f77-a96046dbfd72&ID=735
(8) C. Barker, M. Snape. Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy : vaccine safety surveillance in action. The Lancet Infectious Diseases. 2014 ; 14 (3) : 227 – 238. doi:10.1016/S1473-3099(13)70238-X