L’Agence européenne des médicaments (EMEA) a délivré une autorisation de mise sur le marché européen pour trois vaccins. La rapidité des procédures s’explique totalement par l’existence de protocoles accélérés qui ont été créés dans le contexte de la menace liée au virus H5N1. Les producteurs de vaccins ont montré qu’ils ont acquis une expérience grâce à la production de vaccins contre la grippe en général et que leurs candidats vaccins pour H5N1 sont sûrs et peuvent induire une ré-ponse immunitaire protectrice. L’EMEA utilise pour les vaccins pandémiques les mêmes contrôles stricts de qualité et les procédures d’approbation par lots, que pour les vaccins contre la grippe saisonnière. Avant d’approuver les vaccins pandémiques, l’EMEA a examiné toutes les données publiées et non publiées en rapport avec la sécurité des vaccins. Cette revue n’a mis en lumière aucune donnée qui attesterait d’un risque accru pour la santé suite à l’administration de ces vaccins.

Novartis et GSK produisent un vaccin contre la grippe H1N1v de manière traditionnelle et font pousser une souche virale adaptée sur des œufs embryonnés. Novartis fournit un vaccin inactivé de type split (Focetria™), qui comporte par dose 7,5 µg d’hémagglutinine et l’adjuvant MF59, une émulsion huile dans l’eau (h/e).
Le vaccin de GlaxoSmithKline (Pandemrix™) comporte également un virus inactivé de type split, ainsi qu’un adjuvant ASO3, lui aussi une émulsion h/e.
Le vaccin de Baxter (Celvapan™) est produit en culture de cellules et contient des particules du virus entier. Il comporte par dose 7,5 µg d’hémagglutinine sans adjuvant.
Les autorités belges ont décidé d’acheter le Pandemrix™ pour la protection de la population.

Pourquoi ajouter un adjuvant aux vaccins contre la grippe ?

Les adjuvants sont des substances qui sont déjà ajoutées aux vaccins depuis des décennies, avec une grande sécurité, dans le but d’améliorer la réponse immunitaire à l’antigène. Les adjuvants les mieux connus et les plus utilisés sont les sels d’aluminium (Al(OH)3 et Al3(PO4)2). Les sels d’aluminium n’améliorent pas la réponse immunitaire aux vaccins contre la grippe saisonnière : ceci explique que ces vaccins ne contiennent jusqu’à maintenant pas d’adjuvants, mais comportent une dose élevée d’antigènes. Un vaccin contre la grippe saisonnière contient 15 µg d’hémagglutinine de chacune des trois souches d’influenza incluses : A/H1N1, A/H3N2 et influenza B. La production d’une dose de vaccin contre la grippe saisonnière exige un œuf de poule. L’offre d’œufs embryonnés limite la production des vaccins contre la grippe à environ 600 millions de doses par saison. Dans un contexte pandémique, on souhaite cependant pouvoir produire des vaccins pour l’ensemble de la population planétaire (6,5 milliards de personnes). Pour cette raison, des méthodes alternatives ont été recherchées au cours des dernières années pour cultiver le virus de la grippe (cultures sur cellules en remplacement des cultures sur œufs) ou pour induire une réponse immunitaire protectrice en utilisant moins d’antigènes. Cet effet d’épargne d’antigènes par usage d’une émulsion h/e a été montré pour la première fois avec le candidat vaccin contre le virus H5N1 et contenant l’adjuvant ASO3 de GSK. Deux doses avec 3,75 µg d’hémaglutinine et l’adjuvant ASO3 induisaient une meilleure réponse immunitaire que deux doses de 30 µg sans adjuvant. Cette constatation a été confirmée avec d’autres émulsions h/e comme le MF59 de Novartis et l’AFO3 de Sanofi-Pasteur. En outre, les vaccins adjuvantés semblaient non seulement induire des taux plus élevés d’anticorps, mais la qualité des anticorps produits était meilleure. Des expérimentations in vivo et in vitro démontraient que les vaccins adjuvantés induisaient plus de protection croisée que les vaccins non adjuvantés. Ceci est particulièrement important lorsque l’isolat viral utilisé pour la production du vaccin diffère du virus qui cause la pandémie. Ce problème ne se pose pas actuellement puisque les virus H1N1v impliqués chez les patients atteints de grippe sont bien identiques à l’isolat qui a été utilisé pour la production des vaccins contre le H1N1v.

Quelle est la sécurité de ces adjuvants ?

Les adjuvants h/e sont utilisés à large échelle dans le contexte de la vaccination contre le virus H1N1v. La question se pose donc : ces produits sont-ils sûrs et suffisamment testés dans les études cliniques ?
Les adjuvants h/e présents dans les vaccins de Novartis (MF59) et de GSK (ASO3) contiennent du squalène en phase huileuse. Le squalène est un produit naturel et un précurseur de la synthèse du cholestérol. On le trouve dans les huiles végétales et les huiles extraites du foie de poissons. Le sérum humain contient des quantités de squalène variant en fonction des apports alimentaires et du régime. Le produit qui est utilisé dans la production de vaccins provient de foies de requins. Les émulsions h/e permettent une libération plus lente de l’antigène et en conséquence une interaction plus longue entre l’antigène et le système immunitaire. Elles améliorent la fonction des cellules de présentation de l’antigène, ce qui permet aux lymphocytes T-helper d’offrir un meilleur soutien aux cellules B productrices d’anticorps. L’ASO3 (GSK) contient à côté du squalène un deuxième produit huileux, en l’occurrence du DL-α-tocophérol (vitamine E) qui améliore également la qualité de la réponse immunitaire.
Les adjuvants contenant du squalène ont été testés dans plus de 70 études cliniques sans problèmes significatifs de sécurité. Le vaccin contre la grippe saisonnière Fluad™ contenant du MF59 (Novartis) a été, au cours des 10 dernières années, administré à plus de 40 millions de personnes âgées de 65 ans et plus. La banque de données d’informations sur la sécurité du MF59 comporte plus de 20.000 personnes. La sécurité de l’ASO3 a été évaluée dans diverses études cliniques avec les vaccins (pré)pandémiques H5N1 (10.000 personnes) et un vaccin contre la grippe saisonnière pour les adultes âgés (plus de 20.000 personnes).

Sécurité du Pandemrix™

Les données concernant la sécurité du Pandemrix™ sont limitées puisque la plupart des études cliniques sont encore en cours. Le profil de sécurité du Pandemrix™ ne devrait cependant pas différer beaucoup de celui de son homologue H5N1 qui a été testé à fond au cours des dernières années, en préparation d’une pandémie possible avec un virus aviaire hautement pathogène. L’observation de grands groupes de participants de différents âges (de la pédiatrie à la gériatrie) qui ont été vaccinés en Europe et en Asie avec deux doses de vaccin H5N1 contenant l’adjuvant ASO3, nous a appris que le vaccin est sûr et bien toléré.
En comparaison avec le vaccin contre la grippe saisonnière non adjuvanté Fluarix™ (α-Rix en Belgique), les vaccins adjuvantés causent plus de douleurs, de rougeur et de gonflement au niveau du site d’injection. Ces inconvénients sont le plus souvent modérés et durent rarement plus de 48 heures. Les personnes âgées de plus de 65 ans sont plus souvent épargnées. Une douleur sévère au lieu d’injection est rapportée par moins de 4% des personnes âgées de 18 à 60 ans et par moins de 0,5% des 65 ans et plus. Des maux de tête et une sensation de fatigue sont rapportés, aussi bien par les adultes jeunes que plus âgés, comme symptômes généraux les plus fréquents. Ces symptômes paraissent survenir aussi fréquemment après administration du vaccin H5N1 adjuvanté que du vaccin non adjuvanté Fluarix™. Des effets indésirables graves n’ont pas été décrits. Puisque les données de sécurité des vaccins sont limitées et qu’aucune donnée sur les risques à long terme n’est disponible, une surveillance adéquate après mise sur le marché est de la plus grande importance. Parallèlement aux systèmes de pharmacovigilance sponta-née qui sont utilisés en Europe, l’EMEA a demandé aux producteurs de vaccins de transmettre un rapport mensuel de sécurité de leurs vaccins pandémiques. En outre, l’European Center for Disease Control (ECDC) organise, en collaboration avec un consortium de chercheurs (VAESCO), un monitoring supplémentaire de la sécurité des vaccins.
En raison de l’association entre une épidémie de grippe porcine en 1976 et la survenue du syndrome de Guillain-Barré (SGB), lors de l’usage à cette occasion d’un vaccin influenza A/H1N1 non purifié, on craint maintenant une répétition de ce scénario ; une attention particulière est donc accordée à la survenue de cas de Guillain-Barré. La cause des cas de SGB associés au vaccin en 1976-1977 n’a jamais été trouvée. Depuis lors, aucune association n’a jamais été montrée entre la survenue de SGB et la vaccination contre la grippe saisonnière. Par contre, une association existe bien entre le SGB et la grippe elle-même.

Immunogénicité du Pandemrix™

Toutes les études montrent une réponse immunitaire adéquate. L’avenir devra cependant démontrer que le vaccin offre effectivement une protection, car des taux d’anticorps ne sont pas synonymes de protection. On peut cependant prévoir que la protection sera bonne, puisqu’on n’a pas constaté de drift du virus H1N1v. Initialement, on pensait que 2 doses seraient nécessaires comme pour les vaccins H5N1. Les données récentes montrent cependant qu’une dose suffit pour des adultes en bonne santé, ainsi que pour les jeunes enfants (6 à 35 mois), chez lesquels l’administration d’une dose pédiatrique (0,25 ml) semble induire une protection adéquate.

Bibliographie disponible sur demande.