La phase 3 de l’étude clinique du candidat vaccin contre la malaria RTS,S/AS a débuté en Afrique subsaharienne en mai 2009. Cette étape critique est le point d’orgue de plus de 20 années d’efforts de recherche et développement par GSK et ses partenaires et collaborateurs. Le vaccin a été développé pour l’immunisation de routine des nourrissons et des enfants vivant dans des régions où la malaria est endémique, dans le cadre du Programme élargi de vaccination des enfants (PEV) de l’OMS.

Les premières étapes

Suite à la démonstration, en conditions de laboratoire, de l’efficacité du RTS,S/AS chez des volontaires adultes indemnes de malaria, une évaluation sur le terrain a été menée, au cours d’une étude de phase 1 chez des hommes adultes en Gambie [1]. Dans cette étude, la sécurité et l’immunogénicité du candidat vaccin contre la malaria RTS,S/AS ont été évaluées avec succès [2]. En conséquence, un essai de phase 2b a été initié chez des hommes gambiens d’âge adulte, afin d’établir l’efficacité du candidat vaccin dans des conditions naturelles sur le terrain [3]. Le vaccin RTS,S/AS02 a été administré aux mois 0, 1, 5 ; il prévenait 34% (IC 95% : 8, 53 ; p=0,014) des infections sur une période de 15 semaines de suivi. Une dose de rappel à 19 mois, administrée durant la saison suivante de transmission, conférait une protection de 47% (IC 95% : 4, 71 ; p=0,037) sur une période de suivi de 9 semaines. En outre, l’efficacité du RTS,S/AS02 n’apparaissait pas spécifique à une souche [4]. La sécurité à long terme et la persistance des anticorps anti-CS et anti-HBs (NDLR : le candidat vaccin comporte l’antigène HBs du vaccin contre l’hépatite B) du candidat vaccin RTS,S/AS02 a été documentée sur une période de cinq années de suivi [5].

Le développement pédiatrique du vaccin RTS,S/AS02 a alors été initié en 2001 dans le cadre d’un partenariat privé – public entre GSK Biologicals et le Path Malaria Vaccine Initiative (MVI). En février 2009, les données des essais cliniques ont été collectées suite à l’administration de plus de 8.000 doses du vaccin RTS,S contre la malaria, à au moins 3.000 enfants et nourrissons âgés de 6 semaines à 11 ans. Le candidat vaccin RTS,S/AS02 a montré qu’il était très immunogénique tant pour les anticorps anti-CS que anti-HBs et qu’il avait un bon profil de sécurité chez les enfants entre 1 et 11 ans en Gambie et au Mozambique [6] [7] [8].

La validation du concept pour la population pédiatrique a été obtenue dans une grande étude contrôlée en double aveugle enrôlant plus de 2.000 enfants âgés de 1 à 4 ans au Mozambique. Cette étude a été menée entre 2003 et 2007. Suivant la vaccination administrée selon un schéma 0, 1 et 2 mois, l’efficacité contre les premiers épisodes cliniques était de 29% (IC 95% : 11, 45 ; p=0,004) et contre la malaria sévère de 58% (IC 95% : 16, 81 ; p=0,019) sur une période de 6 mois de surveillance. Ces chiffres étaient respectivement de 35% (IC 95% : 22, 47 ; p<0,001) et de 49% (IC 95% : 12, 71 ; p=0,02) sur une période de 18 mois de surveillance [9] [10]. Point décisif, une protection soutenue contre la malaria (31% [IC 95 % : 19, 40] ; p≥0,001) et une prévention significative des malarias sévères (38% [IC 95% : 3, 61] ; p=0,045) était démontrée après 45 mois de surveillance [11]. Comme lors de l’essai chez les adultes mené en Gambie, la protection induite par le vaccin n’était pas spécifique à une souche [12]. Il est important de souligner que durant la période de 45 mois, le RTS,S/AS02 avait un profil de sécurité acceptable, avec significativement moins d’effets indésirables sérieux et une tendance à réduire la mortalité en comparaison avec les personnes du groupe contrôle.

Ces résultats prometteurs ont conduit à l’évaluation du candidat vaccin RTS,S/AS02 dans le schéma de vaccination du Programme élargi de vaccination des enfants (PEV) recommandé par l’OMS. Suite à l’administration du RTS,S/AS02, décalé de 2 semaines par rapport à l’administration des vaccins PEV (diphtérie, tétanos, coqueluche, Haemophilus influenzae de type b) à 8, 12 et 16 semaines aux enfants du Mozambique, le profil de sécurité du RTS,S/AS02 en terme d’effets indésirables sérieux était superposable à celui du groupe contrôle recevant le vaccin contre l’hépatite B [13]. Dans cette étude, l’efficacité vaccinale contre l’infection était évaluée à 66% (IC 95% : 43, 80 ; p<0,001) au cours d’un suivi de 3 mois. Ces résultats ont été confirmés lors d’une étude en Tanzanie, au cours de laquelle RTS,S/AS02 a été co-administré avec les vaccins PEV [14].

Dans toutes les études menées chez des enfants de pays où la malaria est endémique, le RTS,S/AS02 était hautement immunogénique (anticorps anti-CS et anti-HBs), quelque soit l’âge ou la région.

Choix du système adjuvant

En parallèle au développement du vaccin RTS,S/AS02, le système adjuvant AS01 a été comparé au AS02 et s’est révélé plus performant. Dans des essais cliniques auprès d’adultes au Kenya, le RTS,S/AS01 produisait, comparé au RTS,S/AS02 une réponse humorale en anticorps anti-CS plus importante et une efficacité équivalente [15] [16] [17] [18] [19].
Chez des enfants âgés de 18 mois à 4 ans au Gabon, une tendance à une meilleure réponse en anticorps anti-CS et anti-HBs était constatée [20]. Les deux vaccins présentaient un bon profil de tolérance et de sécurité. Les réponses immunitaires en fonction de différents schémas ont été étudiées chez des enfants âgés de 5 à 17 mois au Ghana, confirmant la supériorité du vaccin RTS,S/AS01 et privilégiant un schéma à 3 doses plutôt que 2 [21]. Sur base de ces évaluations, le candidat vaccin RTS,S/AS01 a finalement été retenu pour la vaccination selon un schéma à 3 doses, administrées à 1 mois d’intervalle. La preuve de son efficacité a été confirmée chez des enfants de 5 à 17 mois en Tanzanie et au Kenya. L’efficacité contre la malaria diagnostiquée par une recherche active de cas y était de 53% (IC 95% : 28, 69 ; p=<0,001) après 8 mois de suivi [22].

Ces données encourageantes issues d’études de phase 2 en population pédiatrique ont amené au développement du candidat vaccin RTS,S/AS01 en phase 3. Un essai enrôlant 16.000 nourrissons et enfants de plusieurs pays sub-sahariens où la malaria est endémique évaluera la sécurité, l’efficacité et l’immunogénicité suite à la vaccination avec le RTS,S/AS01 en co-administration avec les vaccins DTPw, Hep B et Hib du programme PEV.