Ongeveer 500.000 vrouwen per jaar ontwikkelen baarmoederhalskanker, waarvan 80% in ontwikkelingslanden. In België komt deze kanker door de preventie met uitstrijkjes slechts op de tiende plaats in de incidentieranglijst van kankers voor. De diagnose wordt jaarlijks bij ongeveer 600 vrouwen gesteld. In vergelijking met omliggende landen is de incidentie en de mortaliteit door baarmoederhalskanker relatief hoog, ondanks de beschikbare middelen van preventie en behandeling van voorloperletsels.
Zowel een quadrivalent als een bivalent HPV-vaccin zijn momenteel ter beschikking om, samen met de screening, de preventie van baarmoederhalskanker te versterken, maar ook om andere HPV gerelateerde kankers waarvoor geen screening bestaat, te voorkomen.

Screeningsprogramma

Bijna alle baarmoederhalskankers worden veroorzaakt door een genitale infectie met het humaan papillomavirus (HPV). De voorloperfase van baarmoederhalskanker kan door een uitstrijkje opgespoord worden en is eenvoudig behandelbaar met een conisatie. Goed georganiseerde screenings- en behandelingsprogramma’s zijn zeer effectief in het voorkomen van het squameuze celtype van baarmoederhalskanker, dat het meest frequent voorkomt. Het adenocarcinoma komt minder frequent voor. Het voorloperletsel van adenocarcinoma, het adenocarcinoma in situ (AIS), wordt moeilijk opgespoord met het cytologisch onderzoek van uitstrijkjes. Een aantal Europese landen zoals België heeft nog geen georganiseerd screeningprogramma voor baarmoederhalsuitstrijkjes. De dekkingsgraad van de uitstrijkjes in België is dan ook een van de laagste van Europa. De cervicale screening met uitstrijkjes is ook moeilijk te implementeren op plaatsen waar minder middelen beschikbaar zijn zoals in ontwikkelingslanden, en is minder geschikt voor het adenocarcinoom dat ontstaat uit de kliercellen van de baarmoederhals.

HPV en kanker

Humaan papillomavirussen zijn DNA-virussen met een bolrond eiwitkapsel, die de basale epitheelcellen (huid- en mucosacellen) infecteren. Hoogrisicogenotypes kunnen leiden tot baarmoederhalskanker, andere mucosale anogenitale kankers (vaginale en vulvaire kanker, anale kanker, peniskanker) en sommige hoofd- en halskankers. Laagrisico-genotypes kunnen enerzijds goedaardige of lagegraads-weefselveranderingen in de baarmoederhals veroorzaken, en anderzijds genitale wratten (condylomata accuminata) en juveniele of recurrente respiratoire papillomatose (epitheelgroei op de stembanden).
De meeste cervicale HPV-infecties zijn asymptomatisch en meer dan 90% van de gedetecteerde infecties verdwijnen binnen de twee jaar. De graad van bescherming na een natuurlijke infectie is niet bekend. Slechts 50 à 60% van de vrouwen ontwikkelt detecteerbare serum-antilichamen na een HPV-infectie.
HPV-infecties in een vroeg stadium kunnen samengaan met lichte veranderingen in het epitheel. Deze veranderingen zijn opspoorbaar door screening via virologische en/of cytologische technieken, waardoor een vroegtijdige behandeling mogelijk is. Cytologisch onderzoek van cervicale uitstrijkjes kan abnormale squameuze cellen detecteren (SIL, squameuze intraepitheliale letsels). Cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) is een term voor abnormaal slijmvlies in de cervix dat gedetecteerd wordt door histologisch onderzoek van cervicale biopten. De ernst van afwijkingen van het epitheel wordt onderverdeeld in graden 1 tot 3. Bij CIN 3 bedraagt het aandeel abnormale cellen de volledige dikte van het cervicale epitheel. Dezelfde graden worden gebruikt voor vaginale en vulvaire letsels (respectievelijk VaIN 1-3 en VIN 1-3). Als de virale infectie chronisch wordt, integreert het virus zich in het DNA van de gastheercel en kan het leiden tot voorloperletsels van kanker: matige of ernstige CIN (CIN 2, CIN3) of AIS (adenocarcinoma in situ). Als deze onbehandeld blijven, bestaat er een hoge kans tot het ontwikkelen van kanker in de loop van de volgende jaren.

In 2005 werden op wereldschaal 260.000 sterftes veroorzaakt door HPV. De hoogste incidentie wordt gezien in sub-Saharisch Afrika, Melanesië, Latijns-Amerika, de Caraiben, Zuid-Centraal- en Zuid-Oost-Azië.

Epidemiologie

Er zijn veel onderzoeken uitgevoerd naar het aandeel van de verschillende HPV-genotypes in cervicale kankers en hoog- en lagegraads-SIL in de verschillende continenten van de wereld. Maar er bestaan enkele hiaten in de kennis over HPV in Centraal-Azië, Afrika en Oost-Europa. Met de mogelijke uitzondering van Europa bleken dezelfde acht HPV- types het meest frequent te zijn in elke bestudeerde regio. De HPV-types 16 en 18 zijn wereldwijd de meest frequente oorzaak van baarmoederhalskanker. Samen zijn zij verantwoordelijk voor 70% van alle baarmoederhalskankers. De relatieve prevalentie van types 31, 33, 35, 45, 52 en 58 verschilt per regio. Deze types veroorzaken een veel kleinere proportie HPV-infecties en lagegraadsletsels (LSIL). In een recente meta-analyse van de distributie van HPV bij vrouwen met LSIL, waren de meest voorkomende types HPV 16 (26%), 31 (12%), 51 (11%), 53 (10%), 56 (10%), 52 (9%), 18 (9%), 66 (9%) en 58 (8%). Vele andere types werden gedetecteerd en meervoudige infecties kwamen frequent voor.HPV 16, 18, 45 en 31 zijn samen verantwoordelijk voor 80% van de baarmoederhalskankers. HPV 16 is het meest voorkomende HPV-type in het plaveiselcel carcinoma gevolgd door HPV 18, 45 en 31. HPV 18 en 45 zijn belangrijke types in het adenocarcinoom en zijn verantwoordelijk respectievelijk voor ongeveer 40 % en 6 % van deze adenocarcinomen.

Een genitale HPV-infectie wordt voornamelijk overgebracht door genitaal huid-op-huidcontact, meestal door seksuele betrekkingen. Een HPV-infectie kan op elke leeftijd voorkomen en wordt waargenomen bij gezonde jonge kinderen. In een cross-sectioneel onderzoek van bijna 20.000 vrouwen tussen 15 en 74 jaar oud zonder cervicale letsels, varieerde de prevalentie van HPV met een factor 10 en meer. Er is een omgekeerd evenredige relatie tussen leeftijd en HPV-prevalentie, maar in de meest verarmde regio’s bleek de prevalentie hoog bij alle leeftijdsgroepen. In sommige landen werd er een U-vormige curve van het verloop van de prevalentie volgens leeftijd waargenomen, met een eerste prevalentiepiek bij vrouwen jonger dan 30 jaar en een tweede piekje tussen 55 en 64 jaar.

Een recente meta-analyse toonde aan dat bijna 40% van de vrouwen besmet met HIV en zonder cervicale cytologische abnormaliteiten, ook besmet waren met HPV. Een gelijktijdige besmetting met meerdere HPV-genotypes komt ook meer voor bij vrouwen besmet met HIV. Mannen en vrouwen besmet met HIV hebben ook een hoger risico op anale kanker geassocieerd met HPV. Het risico op besmetting met HPV is geassocieerd met het aantal seksuele partners dat de man of vrouw gedurende zijn of haar leven heeft gehad. Een lagere HPV-prevalentie wordt waargenomen bij vrouwen die regelmatig een condoom laten gebruiken door hun partner. Een longitudinaal onderzoek heeft aangetoond dat consistent condoomgebruik bij Amerikaanse universiteitsstudenten beschermt tegen nieuwe HPV-infecties en de ontwikkeling van CIN-letsels. Condooms beschermen echter niet volledig tegen de overdracht.

Vaccinatie

HPV-vaccins worden bereid met lege proteïnekapsel, de zogenaamde “virusachtige partikels” of “VLP’s”. Zij worden aangemaakt door middel van recombinante technieken. Deze bevatten noch levende biologische stoffen, noch DNA, en zijn dus niet-infecterend. Het bivalente HPV-vaccin (Cervarix™) beschermt tegen HPV 16 en 18, terwijl het quadrivalente vaccin (Gardasil™) beschermt tegen de genotypes 16, 18, 6 en 11. Kli-nische trials werden voornamelijk uitgevoerd in Noord-Amerika, Latijns-Amerika en Europa, maar nog niet in Afrika. De bescherming tegen de HPV-infectie door vaccinatie wordt gemedieerd door antilichamen vanuit de bloedbaan. Het fenomeen van “transudatie” of “excudatie” in cervico-vaginale secreties is essentieel voor de vaccin geïnduceerde bescherming.
Eén maand na de derde dosis van het quadrivalente vaccin hebben bijna 100% van de vrouwen tussen 15 en 26 jaar opspoorbare antilichamen tegen elk vaccintype van het quadrivalente vaccin.De geïnduceerde antilichaamtiter HPV 16 bleef hoog tot 5 jaar, maar voor HPV 18 is deze significant gedaald. Slechts 65 % van de gevaccineerde vrouwen hebben antilichamen tegen HPV 18 vijf jaar na vaccinatie. Het is vooralsnog onduidelijk of de daling van de HPV 18 antistoftiters effectief een aanwijzing is voor een verminderde efficiëntie van het HPV-vaccin. Voorlopig werd na vier jaar in de ‘per protocol’ analyse geen verminderde efficiëntie waargenomen. Er waren na vier jaar 2 HPV 16/18 positieve +CIN2/3 en AIS op 8493 gevaccineerde vrouwen tegenover 112 gevallen in de 8464 met placebo gevaccineerde vrouwen. Dit komt overeen met een efficiëntie van 98% (95% CI 94-100).
Met het bivalente vaccin werden de antistoftiters gemeten tegen HPV 16 en 18 na 6,4 jaar. Deze waren meer dan 11 maal hoger dan de antistoftiters gemeten na een natuurlijke infectie. Het fenomeen van de transudatie van antilichamen vanuit de bloedbaan in de cervico-vaginale secreties werd ook aangetoond tot de leeftijd van 55 jaar.

Gelijktijdige vaccinatie tegen hepatitis B en Gardasil™ is toegestaan. Volgens een recente studie kan Gardasil™ ook tegelikk met het vaccin Repevax™ tegen difterië, tetanus, kinkhoest en poliomyelitis toegediend worden.

Bescherming tegen infec-tie en klinische gevolgen

Voor de registratie van de vaccins wordt CIN 2/3 of AIS beschouwd als een praktisch haalbare en ethisch verantwoorde eindterm. Indien het vaccin beschermt tegen deze voorloperletsels van baarmoederhalskanker, kan men immers aannemen dat het vaccin ook baarmoederhalskanker voorkomt. Voor het bivalente vaccin werden de gegevens verkregen via fase II-trials, die uitgebreid genoeg zijn om de efficiëntie tegen nieuwe of chronische infectie te bepalen. Ondertussen zijn van het bivalente vaccin ook de interimanalyse van de fase III-trial gepubliceerd. Voor het quadrivalente vaccin werden de gegevens verkregen uit zowel fase II- als fase III-trials die de efficiëntie tegen de klinische variabelen CIN 2/3 of AIS, genitale wratten en vaginale of vulvaire voorloperletsels hebben geëvalueerd. De eerste analyses werden uitgevoerd bij vrouwen die gevaccineerd werden volgens protocol en waarbij geen evidentie bestond van vroegere of huidige infectie door de relevante genotypes die in het vaccin zijn opgenomen, tot minstens één maand na de derde dosis.
Voor beide vaccins werd, bij vrouwen die drie doses van het HPV-vaccin kregen toegediend, een efficiëntie aangetoond van meer dan 90% tegen chronische infectie door genotypes 16 en 18. Voor het bivalente vaccin zag men geen gevallen van 16/18-gerelateerde CIN 2 bij 481 gevaccineerde vrouwen en negen gevallen van de 470 vrouwen in de placebogroep, voor een efficiëntie van 100% (95% betrouwbaarheidsinterval 51,3-100). Voor het quadrivalente vaccin wordt een efficiëntie van 100% gezien voor zowel CIN2/3 of AIS (95% BI 92,9-100), VIN 2/3 (95% BI 41,4-100) als VaIN2/3 (95% BI <0-100) en een efficiëntie van 98,9% voor genitale wrat-ten (95% BI 93,7-100).

Deze HPV-vaccins zijn bedoeld om profylactisch te werken. Desondanks is het niet nodig te screenen op HPV vóór de vaccinatie, gezien slechts een zeer klein aantal vrouwen actueel besmet is met HPV op het ogenblik van de vaccinatie, en de HPV-screening de kostprijs nog verhoogt.
Het is wél nog nodig om de baarmoederhals te screenen met een uitstrijkje bij gevaccineerde vrouwen. Deze vrouwen hebben nog steeds een risico op infectie met andere types van HPV die CIN-letsels en baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken. Er wordt aangeraden dat iedere vrouw tussen 25 en 65 jaar zich minstens om de drie jaar zou aanbieden voor een baarmoederhalsuitstrijkje. De meerderheid van de vrouwen met baar-moederhalskanker heeft nooit of zeer onregelmatig een uitstrijkje laten afnemen.

Kruisbescherming tegen andere genotypes

De eerste analyses tonen aan dat er een zekere mate van kruisbescherming bestaat tegen genotypes 31 en 45, die nauw verwant zijn met respectievelijk types 16 en 18. In de opvolging van de fase II-trials van het bivalente vaccin, werd een significante vermindering vastgesteld in de incidentie van infectie met type 45 en type 31. Voor het quadrivalente vaccin werd bij de seronegatieve en HPV DNA-negatieve deelnemers aan de fase II-trial een neutralisatie gezien door serumantilichamen van HPV 18 pseudovirionen (10/10), HPV 45 pseudovirionen (6/10) en HPV 31 pseudovirionen (8/10).

Om klinisch bruikbare resultaten te bekomen, moet men aantonen dat de vaccinatie de incidentie van aanslepende HPV-infectie en de CIN veroorzaakt door types verwant met 16 en 18, verlaagt. De WHO heeft ook gesteld dat de observatie van persisterende HPV-infecties een belangrijk eindpunt is in studies voor de evaluatie van kruisbescherming tegen andere HPV-types dan deze in het vaccin.
Voor het quadrivalente vaccin zijn mo-menteel gegevens beschikbaar dat het ook partieel beschermt tegen klinische letsels (CIN2/3 en AIS) van de baarmoederhals die veroorzaakt worden door andere hoogrisico HPV-types. Voor samengestelde eindpunten werd een statistisch significante werkzaamheid tegen HPV-typen die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV 16 (primair HPV 31) vastgesteld, terwijl voor HPV-typen gerelateerd aan HPV 18 (met inbegrip van HPV 45) geen statistisch significante werkzaamheid werd vastgesteld. Voor de 10 individuele HPV-typen werd alleen statistische significatie voor HPV 31 bereikt.
Recent is voor het bivalente vaccin individuele kruisbescherming gemeten na 6,4 jaar tegen incidentele infecties met HPV 31 en HPV 45, maar bescherming tegen klinische letsels door deze HPV- types werd nog niet gerapporteerd.

Duur van de bescherming

De bescherming tegen klinische letsels door HPV-vaccintypes werd zowel voor het quadrivalente als het bivalente vaccin aangetoond tot zes jaar. Er is momenteel geen aanwijzing dat een booster injectie nodig zal zijn. Modelstudies berekenen een mogelijke bescherming van vijftig jaar, hetgeen waarschijnlijk voldoende is om een levenslange bescherming tegen kwaadaardige letsels te bekomen. Postmarketing opvolgstudies zijn momenteel reeds begonnen in verscheidene landen. Deze zullen belangrijke additionele informatie brengen over de efficiëntie, de duur van bescherming en de eventuele kruisbescherming, maar ook over de veiligheid van de vaccins en over mogelijke veranderingen in het aandeel van andere HPV-types in de ontwikkeling van pathologie.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen voor beide vaccins zijn pijn op de injectieplaats, erytheem en oedeem. Deze kwamen significant meer voor bij de gevaccineerde groep dan bij de placebogroep. Een paar deelnemers (0,1%) dienden uit het onderzoek te stappen wegens nevenwerkingen. Er bleek echter geen significant verschil tussen de vaccinatiegroep en de placebogroep. Er werden ook geen teratogene effecten gezien bij vrouwen die zwanger werden tijdens de vaccinatieperiode. Het wordt wel afgeraden om te vaccineren tijdens de zwangerschap.(Zie www. emea.europa.eu).

Kosteneffectiviteit

Kennis van de kosten door de ziekte, de veiligheid en effectiviteit van het HPV-vaccin is niet voldoende om het HPV-vaccin al dan niet te introduceren. De geschatte kosten en baten moeten vergeleken worden met andere interventies om de ziekte te voorkomen. De grootte van de baten in een specifiek land zal afhangen van de incidentie, de sterfte en de behandelingskosten van de ziekte te wijten aan de HPV-genotypes waartegen de vaccins bescherming bieden. Ook de efficiëntie, de dekkingsgraad, de beschermingsduur en de eventuele kruisbescherming zijn van belang.
91% van de op wereldschaal geschatte kankersterfte door HPV betreft sterfte door baarmoederhalskanker. De preventie ervan is dan ook een prioriteit op wereldschaal. In landen waar de behandeling van andere HPV-geassocieerde aandoeningen (zoals genitale wratten, recurrente respiratoire papillomatose en andere kankers) duur is, kunnen er grote kostenbesparingen volgen uit het vermijden van deze aandoeningen die vooral door de HPV-types 6, 11, 16 en 18 worden veroorzaakt. Bovendien is de tijd van vaccinatie tot de preventie van genitale wratten veel korter dan de tijd tot er kanker ontstaat.
In landen waar er nauwelijks of geen screening bestaat en weinig mogelijkheid tot behandeling, is het grootste voordeel van HPV-vaccinatie de mogelijke vermindering van kankersterfte omdat screening met baarmoederhalsuitstrijkjes niet mogelijk is. De eerste resultaten van kosten-effectiviteitsmodellen in landen met lage en midden-inkomens suggereren dat een combinatie van vaccinatie en screening één- tot driemaal tijdens het leven, kosteneffectief kan zijn in het voorkomen van baarmoederhalskanker, maar niet aan de huidige kostprijzen van de vaccins. Verder onderzoek is nodig om deze bevinding te evalueren in verschillende settings. Ondertussen zijn ook onderzoeken bezig om na te gaan of met een eenvoudiger doseringschema of andere vaccintypes, die niet koel moeten bewaard worden, niet dezelfde bescherming kan geboden worden, wat kosten kan besparen.
De dekkingsgraad die mogelijk is met drie doses van het HPV-vaccin bij pre-adolescente meisjes is de grootste determinant van algemene effectiviteit van het vaccinatieprogramma. Momenteel wordt onderzoek gedaan om de mogelijke toegevoegde kosten en baten te evalueren indien ook oudere vrouwen en/of mannen in het vaccinatieprogramma worden opgenomen. Er wordt verwacht dat de directe individuele bescherming vermindert bij een hogere leeftijd, vermits oudere vrouwen meer kans hebben op een doorgemaakte HPV-infectie. Anderzijds is het twijfelachtig of de natuur-lijke immuniteit de vrouw voldoende lang beschermt. Hoe ouder de vrouw is, hoe groter bovendien de kans is dat een HPV infectie persisteert en aanleiding geeft tot voorloperletsels van baarmoederhalskanker.
De mogelijke baten van het vaccineren van mannen zijn directe bescherming tegen HPV-gerelateerde aandoeningen en indirecte bescherming van vrouwen door het verminderen van de overdracht van HPV. Dynamische simulatiemodellen tonen echter aan dat, indien een groot deel van de vrouwen bereikt kan worden, er weinig toegevoegde waarde bestaat van het vaccineren van mannen. Bij een lagere dekkingsgraad kan het vaccineren van jongens bijdragen aan het indijken van infectie, maar er zullen meer baten worden verkregen per extra gevaccineerd meisje dan per jongen. Implementatieonderzoeken op lange termijn zijn echter vereist om deze complexe modellen te valideren.

Zeer recent werd gesteld dat de duur van de vaccingeïnduceerde immuniteit een belangrijke impact zal hebben op het kosten-baten profiel.
De huidige prijs van de vaccins bedraagt meer dan 125,4 euro per dosis (met drie dosissen). Fabrikanten hebben verklaard hun prijs te willen aanpassen voor landen met een verschillende economische situatie. De kostprijs van een vaccin is een belangrijke determinant bij de afweging van kosten van eender welk vaccinatieprogramma. De toedieningskosten zijn waarschijnlijk hoger dan bij traditionele vaccins, gezien slechts weinig landen een algemeen gezondheidszorgprogramma aan pre-adolescenten bieden.

Rol van de arts

Het is noodzakelijk dat iedereen, jonge meisjes, adolescenten en hun ouders alsook vrouwen overtuigd worden van het belang van HPV-vaccinatie. De voorlichting omtrent HPV-vaccinatie kadert het best in een algemene voorlichting over de preventie van SOA en het correcte gebruik van contraceptie.

Besluit

In ontwikkelingslanden is baarmoederhalskanker de belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen. 91% van de op wereldschaal geschatte kankersterfte door HPV is sterfte door baarmoederhalskanker. De beschikbare HPV-vaccins zijn zeer effectief in het voorkomen van infectie en ziekte van de baarmoederhals, vagina en vulva veroorzaakt door de vaccin-specifieke genotypes bij vrouwen waarbij geen actuele infectie werd vastgesteld. De bescherming duurt minstens zes jaar. Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en efficiëntie van HPV-vaccins in Afrika, noch bij populaties met een hoge HIV-prevalentie. HPV-vaccins reduceren het risico op baarmoederhalskanker maar elimineren het niet. Screeningsprogramma’s zullen belangrijk blijven, zelfs na de introductie van HPV-vaccinatie, hoewel de procedures van screening misschien moeten aangepast worden.

De voornaamste doelgroep voor HPV-vaccinatie zijn meisjes in hun pre-adolescentie en vrouwen vóór hun eerste seksuele contact, maar de kosteneffectiviteit bij andere groepen dient nog nagegaan te worden. Uit de fase III-onderzoeken van de HPV-vaccins blijkt dat van de seksueel actieve vrouwen minder dan 0,5% geen voordeel kan verwachten van de vaccinatie omdat er reeds met alle HPV-vaccintypes contact geweest is vóór de vaccinatie. Of er bijkomende voordelen zijn, zal blijken indien men nog meer gegevens heeft over de regionale en nationale variatie in epidemiologie en de natuurlijke overdrachtsweg van HPV, het mechanisme en duurtijd van de bescherming door de vaccins, de kruisbescherming en de kosteneffectiviteit van verschillende strategieën voor vaccinatie en screening. Indien de HPV-vaccinatie systematisch en gratis zou worden aangeboden aan één jaarcohorte van meisjes (10 - 13 jaar), zoals aanbevolen wordt door de Hoge Gezondheidsraad, naar het model van de hepatitis B-vaccinatie, dan zou een hogere vaccinatiegraad in de doelgroep beter kunnen worden gegarandeerd. Op dit ogenblik mogen de HPV-vaccins niet toegediend worden onder de leeftijd van 10 jaar.

Innovatieve methodes zijn noodzakelijk om de invoering van HPV-vaccinatie te financieren. De mogelijke invoering van HPV-vaccinatie in de toekomst creëert mogelijkheden om gezondheidssystemen te versterken, door snel nieuwe overeenkomsten met de vaccinfirma’s te sluiten voor de toediening, de financiering en de opvolging van de vaccins.

Bibliografie

• Chew G.K., Cruickshank M.E., Rooney P.H. et al. Human papillomavirus 16 infection in adenocarcinoma of the cervix. Br J Cancer 2005;93:1301-4.
• ARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, volume 90, human papillomaviruses. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2006.
• Moscicki A.B., Schiffman M., Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006;24:S42-51.
• Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 2000;181:1911-9.
• Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92.
• Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003;127:946-9.
• Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, De Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85.
• Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;89:101-5.
• Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Munoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73.
• Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa LL. Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases. Vaccine 2006;24:S26-34.
• Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and highgrade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer 2007 Aug 1;121(3):621-32.
• Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157-64.
• Munoz N, Mendez F, Posso H, Molano M, van den Brule AJ, Ronderos M, et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004;190:2077-87.
• Castle PE, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Rodriguez AC, Bratti MC, et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis 2005; 191:1808-16.
• Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, Svare EI, Paull G, Walbomers JM, et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101-6.
• Antonsson A, Karanfilovska S, Lindqvist PG, Hansson BG. General acquisition of human papillomavirus infections of skin occurs in early infancy. J Clin Microbiol 2003;41:2509-14.
• Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders PJ, Arslan A, Anh PT, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006. Dec 1;119(11):2677-84.
• Clifford GM, Goncalves MA, Franceschi S; for the HPV and HIV Study Group. Human papillomavirus types among women infected with human immunodeficiency virus: a meta-analysis. AIDS 2006. Dec 20(18):2337-44.
• Palefsky JM, Gillison ML, Strickler HD. Chapter 16: HPV vaccines in immunocompromised women and men. Vaccine 2006;24:S140-6.
• Franco E, Villa L, Rohan T, Ferenczy A, Petzl-Erler M, Matlashewski G. Design and methods of the Ludwig-McGill longitudinal study of the natural history of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Brazil. Ludwig-McGill Study Group. Rev Panam Salud Publica 1999;6:223-33.
• Vaccarella S, Franceschi S, Herrero R, Munoz N, Snijders PJ, Clifford GM, et al. Sexual behavior, condom use, and human papillomavirus: pooled analysis of the IARC human papillomavirus prevalence surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(2):326-33.
• Vaccarella S, Herrero R, Dai M, Snijders PJF, Meijer CJLM, Thomas JO, et al. Reproductive factors, oral contraceptive use and HPV infection: pooled analysis of the IARC HPV Prevalence Surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006. Nov;15(11):2148-53.
• De Sanjose S, Almirall R, Lloveras B, Font R, Diaz M, Munoz N, et al. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. Sex Transm Dis 2003;30:788-93.
• Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O’Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006;354:2645-54.
• Zhou J, Sun XY, Stenzel DJ, Frazer IH. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology 1991;185:251-7.
• Hagensee ME, Yaegashi N, Galloway DA. Self-assembly of human papillomavirus type 1 capsids by expression of the L1 protein alone or by coexpression of the L1 and L2 capsid proteins. J Virol 1993;67:315-22.
• Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65.
• Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-55.
• Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18. Vaccine 2006;24:5571-83.
• Ault KA; Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1861-8.
• Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al.; HPV PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jun 30;369(9580):2161-70. Erratum in: Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1414.
• Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6:271-8.
• Smith JF, Brownlow MK, Brown MJ, Esser MT, Ruiz W, Brown DR. Gardasil antibodies cross-neutralize pseudovirion infection of vaccine-related HPV types. 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop Abstract PL 1-6, Prague, September 1-7 2006.
• ICAAC 2007 Brown et al. HPV 6/11/16/18 vaccine : first analysis of cross protection .
• Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Efficacy of a prophylactic quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine through up to 5 years of follow-up. Abstract for European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (EUROGIN), Paris, 2006.
• Villa ML, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. 12th International Conference on Infectious Diseases, Lisbon, 2006.
• Goldie SJ, Kohli M, Grima D, Weinstein MC, Wright TC, Bosch FX, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604-15.
• Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Assessing the annual economic burden of preventing and treating anogenital human papillomavirus-related disease in the US: analytic framework and review of the literature. Pharmacoeconomics 2005;23:1107-22.
• Lacey CJ, Lowndes CM, Shah KV. Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 2006;24: S35-41.
• Goldie SJ, Kim JJ, Kobus KE, Holtan MK, Kuntz KM, Salomon JA. Costeffectiveness analysis of prophylactic human papillomavirus vaccination and screening in Brazil. Poster presentation. 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop, 1-7 September 2006, Prague.
• Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Chapter 21: Modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine 2006;24:S178-86.
• Barnabas RV, Laukkanen P, Koskela P, Kontula O, Lehtinen M, Garnett GP. Epidemiology of HPV 16 and cervical cancer in Finland and the potential impact of vaccination: mathematical modelling analyses. PLoS Med 2006;3:e138.
• Kane MA, Sherris J, Coursaget P, Aguado T, Cutts F. Chapter 15: HPV vaccine use in the developing world. Vaccine 2006;24:S132-9.
• Franco EL, Cuzick J, Hildesheim A, De Sanjose S. Chapter 20: Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV vaccination. Vaccine 2006;24 (Supl 3):S3/171-77.
• Franco EL, Bosch FX, Cuzick J, Schiller JT, Garnett GP, Meheus A, et al. Chapter 29: Knowledge gaps and priorities for research on prevention of HPV infection and cervical cancer. Vaccine 2006;24:S242-9.
• Hildesheim A, Markowitz L, Avila MH, Franceschi S. Chapter 27: Research needs following initial licensure of virus-like particle HPV vaccines. Vaccine 2006;24:S227-32.
• Batson A, Meheus F, Brooke S. Chapter 26: Innovative financing mechanisms to accelerate the introduction of HPV vaccines in developing countries. Vaccine 2006;24:S219-25.
• United Nations Family Planning Association. Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries. Geneva: WHO; 2006. WHO/RHR/06.11.