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Grippeprint

Efficacité de la vaccination annuelle répétée

publié le lundi 3 décembre 2018

Un certain nombre d’études ont récemment été publiées, s’attachant aux éventuels effets négatifs d’administrations annuelles répétées du vaccin antigrippal sur la protection à long terme, l’immunité de la population et l’évolution du virus. Dans l’attente de données supplémentaires, les recommandations actuelles pour une vaccination annuelle restent pleinement en vigueur.

La vaccination annuelle contre la grippe est le moyen le plus efficace de prévenir la grippe. Comme le Conseil supérieur de la santé, de nombreux pays recommandent la vaccination annuelle contre la grippe uniquement pour les groupes à risque (1). L’État canadien de l’Ontario (depuis 2000) et les États-Unis (depuis 2010) recommandent en outre un vaccin annuel contre la grippe pour toutes les personnes à partir de l’âge de 6 mois.

Vaccination annuelle contre la grippe

La vaccination annuelle contre la grippe est nécessaire en raison 


  • de la dérive antigénique (drift) des virus grippaux A et B, ce qui nécessite un ajustement périodique du vaccin
  • de la réduction de la protection induite par le vaccin au fil du temps (± 6 - 12 mois chez les répondants)
  • de la réaction immunitaire plutôt faible des personnes appartenant aux groupes à risque.
    En fonction de l’âge auquel la vaccination annuelle est débutée et compte tenu de l’espérance de vie supérieure à 80 ans, une personne tout au long de sa vie peut certainement recevoir quinze doses du vaccin contre la grippe, et peut-être même des dizaines de doses. Malgré cela, les effets de nombreuses administrations annuelles du vaccin antigrippal sur la protection à long terme, l’immunité de la population et l’évolution du virus sont très mal connus.

Effets négatifs de la vaccination annuelle répétée contre la grippe

Des effets négatifs possibles de la vaccination annuelle répétée contre la grippe ont été observés pour la première fois dans un internat britannique où trois épidémies de grippe se sont produites entre 1970 et 1976. En 1970, l’essai clinique Hoskins (2) y avait débuté, au cours duquel une partie des élèves (garçons 11 à 19 ans) avaient reçu, de manière randomisée, un vaccin inactivé entier (whole virus) contre la grippe. L’autre groupe n’avait pas reçu de vaccin. Au cours des saisons suivantes (1971 et 1972), les mêmes élèves ont à nouveau reçu un vaccin ou aucun vaccin. Les nouveaux élèves ont été randomisés de la même manière. Pendant ces trois saisons, le vaccin contenait la souche grippale A / Hong Kong / 1/68 (H3N2).
Au cours de la première épidémie en 1972, provoquée par un virus grippal A / Angleterre / 42/72 (H3N2), aucune différence n’a été observée dans le taux d’attaque chez les garçons qui avaient reçu 1, 2 ou 3 doses de vaccin. Lors d’une autre épidémie en 1974 provoquée par le virus A / Port Chalmers / 1/73 (H3N2), le taux d’attaque avait été supérieur parmi les garçons vaccinés au cours des saisons précédentes avec le virus A / Hong Kong / 1/68 (H3N2) que parmi les élèves non vaccinés. La troisième épidémie est survenue en 1976 et était causée par un nouveau cluster antigénique de H3N2, A / Victoria / 3/75.
Les chercheurs ont comparé le taux d’attaque chez les garçons qui avaient reçu le vaccin actuel A / Port Chalmers et aucune vaccination antérieure, avec le taux de ceux qui avaient également reçu le vaccin précédent (A / Hong Kong) et de ceux qui n’avaient pas été vaccinés. Parmi les garçons qui n’avaient reçu que le vaccin A / Port Chalmers, le taux d’attaque était inférieur d’environ 30% à celui constaté chez les élèves non vaccinés. Chez les garçons qui avaient été vaccinés à la fois avec le vaccin A / Port Chalmers et les vaccins précédents A / Angleterre et A / Hong Kong, le taux d’attaque était 50 pour cent plus élevé que dans le groupe non vacciné. Le taux d’attaque cumulé au cours des trois épidémies était le même pour les élèves non-vaccinés (51%) et les garçons vaccinés selon les recommandations pour chaque épidémie (41%). Sur la base de ces résultats, les auteurs se sont interrogés sur l’utilité d’une vaccination annuelle répétée.

En raison de la préoccupation quant à l’éventuel effet négatif de la vaccination annuelle répétée sur l’efficacité de la vaccination contre la grippe et de la critique de la méthodologie de l’étude Hoskins, les National Institutes of Health (NIH) ont financé une étude randomisée qui a couvert cinq saisons de grippe (1983 à 1988). Cette étude (3) et une méta-analyse effectuée par la suite (4) n’ont mis en évidence aucun modèle cohérent d’efficacité réduite de la vaccination et ont conclu que la vaccination annuelle était appropriée.

La controverse sur la vaccination antigrippale annuelle répétée est restée en sommeil jusqu’à ce qu’une étude de cohorte au sein de familles, menée au cours de la saison 2010-2011, montre que l’efficacité de la vaccination était plus faible chez les sujets vaccinés précédemment (5). Depuis lors, ce phénomène a également été identifié dans plusieurs études observationnelles utilisant le modèle « test négatif » pour évaluer l’efficacité de la vaccination dans un environnement de soins. Dans le cadre de telles études, le statut vaccinal des cas d’infection grippale confirmés en laboratoire est comparé à celui des cas témoins présentant des symptômes pseudo-grippaux pour lesquels le test de laboratoire est négatif. Cette méthode est basée sur l’hypothèse que la vaccination contre la grippe n’a aucun effet sur l’étiologie des maladies liées à d’autres virus que celui de la grippe. Il a été démontré que cette approche permettait d’évaluer valablement l’efficacité des vaccins antigrippaux. (6)

Effets de la vaccination annuelle répétée contre la grippe

Une publication récente présente les résultats d’une méta-analyse d’une série d’études de haute qualité sur l’efficacité des vaccins, menées de 2010-2011 à 2014-2015 (7). Sur la base de critères de sélection stricts, 17 études ont été incluses dans la méta-analyse.

Grippe A / H3N2

L’effet de l’administration actuelle et antérieure des vaccins sur l’efficacité contre la grippe A / H3N2 pouvait être évalué dans sept études menées au cours de trois saisons, 2011-2012 (n = 2), 2012-2013 (n = 2) et 2014-2015 (n = 3). La souche vaccinale est restée inchangée au cours de deux de ces saisons (2011-2012 et 2014-2015) et il a été mis en évidence une inadéquation antigénique (mismatch) au cours de deux saisons. En 2012-2013, il existait une bonne correspondance entre la souche vaccinale et la souche en circulation, mais l’inadéquation résultait de mutations survenues au cours du processus de production du vaccin. En 2014-2015, il n’y avait pas de correspondance entre la souche en circulation et la souche vaccinale choisie. En général, les mesures d’efficacité étaient les plus élevées pour la vaccination pendant la saison en cours. Les résultats combinés des sept études ont montré une efficacité vaccinale de 39%, 17% et 9%, respectivement pour la vaccination pendant la seule saison en cours, la vaccination pour la saison actuelle et précédente et la vaccination seulement pour la saison précédente. Cependant, la mise en commun des données a conduit à un phénomène de dilution. Deux des trois études menées au cours de la saison 2014-2015 ont montré une efficacité vaccinale significativement inférieure chez les sujets vaccinés à la fois lors de la saison précédente et lors de la saison en cours par rapport à ceux n’ayant reçu que le vaccin de la saison en cours.

Grippe A / H1N1pdm09

Malgré l’apparition d’une nouvelle variante génétique du virus H1N1 en 2013, seul le virus grippal H1N1pdm09 (souche pandémique de 2009) a été inclus dans les vaccins au cours de la période d’étude analysée. Les chiffres d’efficacité de dix études étaient disponibles : 2010-2011 (n = 5), 2011-2012 (n = 1), 2013-2014 (n = 3) et 2014-2015 (n = 1). Plus de pays ont contribué au H1N1 qu’au H3N2 et plusieurs de ces pays (Canada, Espagne, Finlande et Royaume-Uni) ont utilisé un vaccin monovalent H1N1pdm2009 avec adjuvant AS03 au cours de la pandémie de 2009. L’effet de l’utilisation du vaccin monovalent avec adjuvant contre la grippe H1N1 sur l’étendue et la durée de la vaccination subséquente n’est pas connu. Les chiffres relatifs à l’efficacité du vaccin pour 2013-2014 proviennent uniquement de pays autres que les États-Unis et sont généralement plus élevés pour les vaccinations répétées que pour les vaccinations uniquement pendant la saison en cours. En outre, les chiffres suggèrent qu’une protection substantielle est conférée par la vaccination lors des saisons précédentes, comme le montrent les résultats combinés pour 2010-2011. Ceux-ci montrent une efficacité vaccinale de 54%, 69% et 61%, respectivement pour la vaccination pendant la seule saison en cours, la vaccination pour la saison en cours et la saison précédente et la vaccination seulement pour la saison précédente. Les études menées par le Canada et les États-Unis en 2013-2014 ont montré une efficacité vaccinale identique ou légèrement inférieure chez les personnes vaccinées à plusieurs reprises par rapport à celles vaccinées seulement au cours de la saison en cours. L’efficacité de la vaccination était encore plus faible mais toujours significative chez ceux qui avaient reçu un vaccin seulement la saison précédente.

Grippe B

L’effet de l’administration antérieure d’un vaccin sur l’efficacité contre les deux lignées d’influenza B (B / Yamagata et B / Victoria) pourrait être évalué sur la base de cinq études conduites au cours de quatre saisons, 2011-2012 (n = 1), 2012-2013. (n = 1) 2013-2014 (n = 1) et 2014-2015 (n = 2). Des données spécifiques pour B / Yamagata étaient disponibles dans les études sur quatre saisons et pour B / Victoria dans trois études sur deux saisons. Les vaccins antigrippaux quadrivalents inactivés dans lesquels les deux souches de l’influenza B ont été incluses n’ont été homologués aux États-Unis qu’en 2013. Par conséquent, au cours de la période de l’étude, on a principalement administré des vaccins trivalents dans lesquels une seule lignée grippale B était représentée. Au cours des saisons 2009-2010 à 2011-2012, la même souche B / Victoria (Brisbane / 60/2008) a été utilisée à chaque fois ; au cours des saisons 2012-2013 à 2014-2015, les vaccins contenaient B / Yamagata. Au cours des saisons 2011-2012 et 2012-2013, les deux virus B ont circulé, alors que B / Yamagata a dominé les saisons 2013-2014 et 2014-2015. L’efficacité vaccinale pour la protection contre la grippe B par les vaccinations répétées était identique ou légèrement supérieure à celle conférée par la vaccination pour la saison en cours, uniquement pour les saisons 2011-2012 et 2012-2013 où les deux lignées B ont circulé ; mais elle était inférieure pour les saisons 2013-2014 et 2014-2015 au cours de laquelle les souches de vaccin et les lignées en circulation étaient appariées (B / Yamagata) mais pas les clades. Après la fusion des données sur la grippe B obtenues au cours des quatre saisons, seules des différences limitées ont été notées. Les chiffres d’efficacité combinés étaient respectivement de 61%, 55% et 25% pour la vaccination pour la seule saison en cours, la vaccination pour la saison en cours et la saison précédente et la vaccination seulement pour la saison précédente. L’analyse spécifique à la souche B / Yamagata a montré une tendance similaire en 2013-2014 et 2014-2015 avec des valeurs d’efficacité plus faibles chez les sujets qui ont été vaccinés à plusieurs reprises. Il y avait trop peu d’études et de saisons pour B / Victoria.

Vaccination répétée au cours de plusieurs saisons précédentes

Après l’étude randomisée des années 1980 (3), peu d’études ont été menées sur l’effet d’une vaccination antigrippale répétée sur l’efficacité de cette vaccination.
Une vaste étude d’observation américaine (8) menée sur une période de huit saisons de grippe, basée sur l’analyse de 5.800 participants repris dans la cohorte d’étude pendant au moins cinq années consécutives, nous apprend que, pour le virus H3N2, l’efficacité d’une vaccination pendant la saison en cours était uniquement significativement plus élevée (65%, IC 95% 36-80) chez les sujets précédemment non vaccinés (participants ayant reçu le vaccin actuel mais aucun vaccin au cours des cinq années précédentes) par rapport aux sujets fréquemment vaccinés (24% ; % CI 3-41). Pour le virus grippal B également, l’efficacité était plus élevée chez les sujets non vaccinés (75%, IC 95% 50-87) que chez les participants fréquemment vaccinés (48%, IC 95% 29-62). Une protection résiduelle contre le virus de l’influenza B a également été observée chez des sujets vaccinés fréquemment ou non vaccinés, n’ayant pas reçu le vaccin de la saison en cours.

L’effet d’une ou de plusieurs vaccinations antérieures sur l’efficacité du vaccin contre H3N2 a également été étudié pendant la saison 2014-2015 au Canada (9). L’analyse qui a uniquement évalué l’effet d’une vaccination avec le vaccin actuel (2014-2015) par rapport à la vaccination avec le vaccin actuel et le vaccin précédent (2013-2014) a montré un risque légèrement accru (efficacité négative) d’infection chez les individus qui avaient reçu le vaccin en 2013-2014 et 2014-2015, par rapport aux individus non vaccinés (efficacité vaccinale de -32%, IC 95% -75-0). Ce risque était significatif (efficacité vaccinale de -54%, IC 95% -108 à -14) chez les sujets vaccinés trois saisons consécutives (2012-2013, 2013-2014 et 2014-2015) par rapport aux sujets non vaccinés.
Une étude menée en Navarre (Espagne), qui utilisait le protocole de test négatif et avait été réalisée pendant la saison 2014-2015, n’a montré aucun effet négatif de la vaccination répétée précédemment sur l’efficacité du vaccin (10).
Trois études canadiennes (11, 12, 13), qui utilisaient également le protocole de test négatif, menées de 2011-2012 à 2013-2014, ont montré que les personnes vaccinées à plusieurs reprises étaient mieux protégées que celles qui ne l’avaient jamais été, ou que les personnes qui avaient seulement reçu le vaccin monovalent H1N12009pdm en 2009.

Mécanismes immunologiques possibles

Les vaccins antigrippaux sont les seuls vaccins administrés chaque année à des millions de personnes et dont les composants sont régulièrement ajustés en raison de la variation antigénique des souches de grippe en circulation. Les effets immunologiques et protecteurs de la vaccination antigrippale annuelle répétée sont à peine connus et peuvent varier selon :

  1. que la même composition de vaccin est utilisée pendant deux années consécutives ou plus,
  2. que les souches virales en circulation subissent des modifications (fortes),
  3. le "paysage des anticorps" (répertoire de cellules B) qui s’est constitué au cours de la vie d’un individu sur la base des expositions à des infections naturelles et de la (des) vaccination(s), respectivement avec le virus de la grippe et les vaccins contre la grippe.

L’étude réalisée au pensionnat britannique a déjà montré qu’une infection grippale naturelle induisait une protection plus large et plus durable que la vaccination (2). Ces chercheurs ont donc fait valoir que la protection induite par le vaccin au cours d’une saison donnée pourrait entraver une meilleure protection induite par une infection naturelle, permettant ainsi à la vaccination de contribuer à un risque d’infection plus élevé au cours d’une saison ultérieure. Il est peu probable que cette hypothèse de blocage de l’infection puisse expliquer une augmentation du risque d’infection lors d’épidémies en pensionnat scolaire.
Une explication possible des phénomènes identifiés lors de l’étude Hoskins avait été présentée en 1999 sous le nom d’« hypothèse de distance antigénique » (14). Ces chercheurs affirment que l’efficacité du vaccin est influencée par la similarité antigénique entre le vaccin administré au cours de la saison grippale précédente (v1) et la souche épidémique en circulation (e), représentée par (v1-e), et par la similitude antigénique entre le vaccin actuel ( v2) et le vaccin administré lors de la saison précédente (v1), en résumé (v1-v2). Dans le modèle théorique, les interférences négatives et positives ont été déterminées par des processus immunitaires compétitifs :

  1. l’antigène v2 (le vaccin antigrippal actuel) est capturé par des anticorps dirigés contre v1 (induit par la vaccination avec v1 de la saison précédente), ce qui le rend moins efficace en tant qu’immunogène ;
  2. v2 stimule une réponse de la mémoire spécifique à v1 qui réagit de manière croisée avec la souche virale en circulation (e).

    Le modèle informatique envisageait un scénario simple avec des vaccinations lors de deux saisons consécutives et un défi avec le virus épidémique lors de la deuxième saison. Le vaccin administré au cours de la première saison variait à des degrés divers de celui administré à la deuxième saison (v1-v2) et avec la souche virale en circulation (v1-e). Dans le modèle, différents scénarios ont ensuite été analysés dans lesquels v1 et v2 restaient identiques ou différaient et où v2 était identique ou différent de la souche épidémique. Les simulations ont examiné le résultat en quatre groupes :
  3. les personnes qui n’ont été vaccinées à aucune saison ;
  4. les individus qui ont seulement reçu v1 ;
  5. les individus n’ayant reçu que v2 ;
  6. les personnes qui ont été vaccinées au cours des deux saisons (v1 + v2).

Le modèle a montré qu’une vaccination répétée pouvait entraîner des taux d’attaque supérieurs ou inférieurs à ceux d’une vaccination unique (en saison 2), selon le lien entre le vaccin 1 et le vaccin 2 (v1-v2) d’une part, et le vaccin 1 et la souche en circulation ( v1-e) d’autre part. Un taux d’attaque plus faible (interférence positive) a été noté chez les vaccinés à répétition par rapport aux vaccinés seulement lors de la saison 2 lorsque v1 était étroitement liée à la souche épidémique (e). Un taux d’attaque plus élevé (interférence négative) a été observé chez les vaccinés à plusieurs reprises lorsque la distance antigénique entre v1 et v2 était faible et que v1 était très différente de la souche en circulation (e). Cet effet était encore plus frappant lorsque v1 et v2 étaient identiques et que le taux d’attaque augmentait à mesure que la distance entre la souche vaccinale et la souche épidémique augmentait, à la fois lors d’une vaccination unique et d’une vaccination répétée.
Ce modèle théorique a été testé par rapport aux résultats de l’étude Hoskins. Il n’a pas été en mesure de prédire l’efficacité absolue du vaccin, mais il a montré une forte corrélation (r = 0,87) entre les résultats observés et l’efficacité prédite chez les personnes vaccinées à plusieurs reprises par rapport aux personnes vaccinées à une reprise. Cette hypothèse de "distance antigénique" explique également l’effet négatif de la vaccination répétée (efficacité réduite) par rapport au H3N2 de la saison 2014-2015. Le composant H3N2 n’a pas changé pendant deux saisons (v1 = v2) et il existe un décalage important avec la souche en circulation (v1-e ≠ 0).
D’autres mécanismes immunologiques ont été proposés en prolongement ou en complément de "l’hypothèse de distance antigénique". Cependant, il est clair que le phénomène d’interférence mérite une attention et devrait faire l’objet de recherches approfondies dans les années à venir.

Conclusions

  • Plusieurs études observationnelles selon un modèle de test négatif suggèrent qu’une vaccination antigrippale annuelle répétée pourrait avoir un effet négatif sur la protection induite par le vaccin pendant certaines saisons. Cette interférence négative a été principalement observée pour H3N2.
  • Le phénomène doit être interprété avec prudence et il est certainement trop tôt pour modifier la politique de vaccination contre la grippe sur la base de ces observations. En effet, le recul temporel est trop court, trop peu d’études ont été réalisées et l’hétérogénéité des résultats est trop grande.
  • Peu d’études ont évalué l’effet de plusieurs vaccinations annuelles sur l’efficacité du vaccin, mais elles suggèrent que l’efficacité de la vaccination antigrippale pourrait être influencée par le schéma de vaccination des saisons précédentes.
  • Bien que l’hypothèse de la "distance antigénique" offre un cadre théorique simplifié pour expliquer les effets d’une vaccination répétée contre la grippe, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre le phénomène, également dans un contexte où le vaccin antigrippal est administré pendant plus de deux saisons consécutives.
Geert Leroux-Roels, Isabel Leroux-Roels

Referenties
1. Hoge Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen seizoensgebonden griep. Winterseizoen 2017.2018.
https://www.zorg-en-gezondheid.be/sites/default/files/atoms/files/advies%20Hoge%20Gezondheidsraad%20seizoensgriep%202017-2018.pdf
2. Hoskins TW, Davies JR, Smith AJ, et al. Assessment of inactivated influenza-A vaccine after three outbreaks of influenza A at Christ’s Hospital. Lancet 1979. 1(8106):33-35
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/83475
3. Keitel WA, Cate TR, Couch RB, et al. Efficacy of repeated annual immunization with inactivated influenza virus vaccines over a five year period. Vaccine 1997. 15(10):1114-1122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9269055
4. Beyer WE, de Bruijn IA, Palache AM et al. The plea against annual influenza vaccination ? ’The Hoskins’ Paradox’ revisited. Vaccine 1998. 16(20) : 1929-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9796045
5. Ohmit SE, Petrie JG, Malosh RE, et al. Influenza Vaccine Effectiveness in the Community and the Household. Clin Infect Dis 2013. 56(10):1363-1369. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3693492/
6. De Serres G, Skowronski DM, Wu XW, et al. The test-negative design : validity, accuracy and precision of vaccine efficacy estimates compared to the gold standard of randomised placebo-controlled clinical trials. Euro Surveill 2013. 18(37) : pii=20585
https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES2013.18.37.20585
7. Belongia EA, Skowronski DM, McLean HQ, et al. Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness : review of evidence. Expert Rev Vaccines. 2017. 16 (7):723-736 doi.org/10.1080/14760584.2017.1334554. www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14760584.2017.1334554
8. McLean HQ, Thompson MG, Sundaram ME, et al. Influenza vaccine effectiveness in the United States during 2012-2013 : variable protection by age and virus type. Clin Infect Dis. 2014. 59:1375-1385. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4407759/
9. Skowronski DM, Chambers C, Sabaiduc S, et al. A Perfect Storm : Impact of Genomic Variation and Serial Vaccination on Low Influenza Vaccine Effectiveness During the 2014-2015 Season. Clin Infect Dis. 2016. 63(1) : 21-32. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4901864/
10. Castilla J, Navasués A, Fernandez-Alonso M, et al. Effectiveness of subunit influenza vaccination in the 2014-2015 season and residual effect of split vaccination in previous seasons. Vaccine 2016. 34(11):1350-1357. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X16001171?via%3Dihub
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13. Skowronski DM, Chambers C, Sabaiduc S, et al. Integrated Sentinel Surveillance Linking Genetic, Antigenic, and Epidemiologic Monitoring of Influenza Vaccine-Virus Relatedness and Effectiveness During the 2013-2014 Influenza Season. J Infect Dis. 2015. 212(5) : 726-739. https://academic.oup.com/jid/article/212/5/726/874474
14. Smith DJ, Forrest S, Ackley DH, et al. Variable efficacy of repeated annual influenza vaccination. Proc Natl Acad Sci USA. 1999. 96:14001-14006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC24180/


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