Le Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties (CEV) de l’Université d’Anvers mène depuis 1990 de nombreuses études sur l’épidémiologie, la prévention et le contrôle de l’hépatite A. Au sein de cette orientation de recherches, le suivi à long terme de personnes vaccinées a constitué un fil rouge durant les 10 dernières années. Le but était de suivre au cours du temps la quantité d’anticorps anti-VHA et d’inclure les résultats de ces études de suivi dans des modèles mathématiques destinés à obtenir des prédictions à long terme.
En 1994, l’évolution du taux d’anticorps dans un groupe d’adultes,vaccinés avec Havrix®720, était caractérisée par un accroissement log-linéaire en deux phases. Un premier modèle sur base de ces données permettait d’estimer une présence des anticorps anti-VHA pendant au moins 10 ans. Le travail qui a été soumis pour le Prix Sabin valide ce premier modèle en s’appuyant sur la collecte de plusieurs séries de données et d’observations complémentaires plus tardives. En outre, ce travail présente également l’usage de nouveaux modèles mathématiques visant à prévoir la durée de présence d’anticorps contre l’hépatite A et à valider ultérieurement ces prédictions.

Suivi des personnes vaccinées

Plusieurs groupes d’adultes en bonne santé ont pris part sur base volontaire à une étude clinique avec un vaccin contre l’hépatite A ; ils ont été invités, après l’administration de leur schéma complet de vaccination, à un prélèvement d’un échantillon sanguin une fois par an. Ces groupes sont actuellement suivis depuis 11-12 ans déjà, avec une participation particulièrement élevée encore chaque année.
Pendant les études initiales, 115 adultes ont été vaccinés en 1990 avec Havrix® 720 (schéma 0 - 1 - 6 mois). Puis 120 adultes ont reçu, en 1991-1992, deux doses de Havrix®1440 selon le schéma 0 - 6 mois ; durant la même période, 194 adultes volontaires ont reçu le même vaccin selon le schéma 0 - 12 mois.
Le but initial de ces études était de comparer la qualité de différents lots de production. Après démonstration d’une qualité constante des différents lots de production, les données ont été groupées au sein de chaque étude.
Tous les participants séronégatifs pour l’hépatite A avant que la première dose de vaccin soit administrée, et ayant reçu toutes les doses de vaccin prévues (2 ou 3 doses selon l’étude), étaient invités à participer aux études de suivi. On excluait les résultats lorsque les participants avaient reçu une dose supplémentaire de vaccination contre l’hépatite A ou lorsqu’ils avaient, même pendant le décours lointain des études, une réponse immunitaire anamnestique. Cette dernière est définie comme au moins un doublement de la quantité d’anticorps anti-VHA lorsque celle-ci atteignait auparavant 100UI/L, ou au moins un quadruplement lorsque celle-ci était auparavant ≤100UI/L.

Durée observée de présence des anticorps anti-VHA

Sur base des 6 premières années de suivi des deux groupes qui avaient été vaccinés avec Havrix® 1440, et en posant l’hypothèse d’un accroissement log-linéaire de la quantité d’anticorps, on a pu prédire que les anticorps anti-VHA seraient présents en moyenne durant 20 ans.
Au fur et à mesure de la disponibilité des données, il est devenu évident que la rapidité de la baisse du taux d’anticorps s’atténuait progressivement. La quantité d’anticorps anti-VHA restait pour pratiquement tous les participants ≥20UI/L pendant tout le temps de l’étude de suivi et la moyenne géométrique de la quantité d’anticorps semblait atteindre un plateau entre 8 et 10 ans de suivi.
Pour ces raisons, on a opté pour l’usage d’un modèle mixte linéaire. Ce type de modèle :
- est particulièrement apte à l’analyse de mesures répétées dans le temps,
- supporte le fait que certaines données manquent,
- autorise à tenir compte de différentes sources de variables et de corrélations dans les résultats
- a permis de renoncer à l’hypothèse que l’évolution dans le temps de la quantité d’anticorps suivrait un profil linéaire.
Sur base des 6 premières années de suivi des deux groupes qui avaient été vaccinés avec Havrix® 1440 et selon l’application de ce type de modèle scientifique, on peut prévoir que les anticorps anti-VHA resteraient ≥20UI/L au moins pendant 20 ans, chez 95% au minimum des adultes vaccinés. Ce modèle a été validé au vu de données plus récentes de suivi (jusqu’à 10ans).
Cette nouvelle analyse établit un degré exceptionnel d’adaptation du modèle aux observations ultérieures. La corrélation est très élevée (≥90%) entre les prévisions et les mesures d’anticorps anti-VHA pour la période allant de la 7ème à la 10ème année postvaccination. Cette analyse confirme la persistance des anticorps anti-hépatite A chez au moins 95% des personnes vaccinées, pour 25 et même 30 ans.

Preuve indirecte d’une mémoire immunitaire

Environ 12 ans après la vaccination initiale, 31 adultes issus de l’étude avec Havrix® 720 évoquée ci-dessus étaient disposés à recevoir une injection de
rappel du même vaccin, avec prélèvement sanguin juste avant et 7, 14 et 30 jours après administration de ce rappel. Les résultats du premier prélèvement montraient la persistance d’anticorps anti-VHA chez tous les volontaires (range : 28-2177 UI/L ; GMT 242 UI/L, 95%CL : 162-362UI/L). Les prélèvements suivant sont démontré une réponse immunitaire très rapide et élevée. Répondaient totalement à la définition d’une réponse anamnestique 17 participants sur 31 au jour 7, 30 sur 31 au jour 14 et la totalité au jour 30. Ainsi, nous avons la preuve indirecte que la mémoire immunitaire sous-jacente était encore intacte 12 ans après la vaccination initiale.

Discussion

Cette étude démontre la persistance d’une immunité après vaccination contre l’hépatite A, non seulement par la persistance durable d’anticorps, mais aussi par le maintien d’une mémoire immunitaire sous-jacente. Les résultats de ce travail ont joué un rôle clé dans l’obtention d’un récent consensus européen établissant que les vaccinations de rappel contre l’hépatite A ne sont pas nécessaires pour des personnes en bonne santé ayant été complètement vaccinées. Ce consensus est certainement une contribution importante pour la protection des individus vaccinés. Par ailleurs, plusieurs régions et pays étudient la possibilité d’instaurer un programme universel de vaccination contre l’hépatite A. Outre plusieurs publications récentes, qui démontrent l’énorme effet potentiel de tels programmes sur l’épidémiologie de l’hépatite A, ce consensus peut constituer aussi un apport important pour ces régions et pays.

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