Le développement récent de nouveaux vaccins contre plusieurs maladies graves complique sérieusement l’établissement d’un calendrier vaccinal acceptable par les parents en raison de la multiplication du nombre d’injections et de visites requises, en particulier chez le jeune nourrisson. La combinaison dans une même seringue de plusieurs vaccins utilisés en routine apparaît comme une solution pratique pour améliorer la compliance, garantir une bonne couverture vaccinale et réduire les coûts tout en ouvrant de nouveaux créneaux pour l’introduction de nouveaux vaccins. La production de vaccins combinés n’est malheureusement pas aussi simple qu’il n’y paraît à première vue. Il ne suffit pas de mélanger au hasard les différents composants connus. En effet, des modifications du pouvoir immunogène peuvent résulter du mélange de différents antigènes ; en outre des interactions peuvent survenir selon le choix des stabilisants, des adjuvants ou des conservateurs [1]. Ceci implique, dans une première étape, de longues recherches galéniques sur la stabilité des composants, la reproductibilité des lots et les conditions de stockage et de péremption. La deuxième étape concerne la mise en œuvre d’importantes recherches cliniques. Il faut d’une part s’assurer que chaque nouvelle combinaison n’entraîne pas plus d’effets secondaires locaux et systémiques que le plus réactogène des composants administrés séparément. D’autre part, l’efficacité doit être équivalente en terme de prévention de l’affection à celle obtenue par chacun des composants administrés séparément (test de non-infériorité exigé par la FDA aux USA) [2].

Trivalent DTP

Les vaccins diphtérie, tétanos et coqueluche à cellules entières (DTPw) font partie des premiers vaccins combinés qui ont été introduits durant les années 40. Ils ont permis une réduction significative de l’incidence de ces trois maladies infectieuses. Toutefois la réactogénicité de ces vaccins principalement due à l’utilisation de cellules entières tuées de B. pertussis a donné lieu à une chute spectaculaire de la compliance vaccinale dans certains pays tels que le Royaume Uni, la Suède et le Japon durant les années 70. Ultérieurement, plusieurs vaccins dits acellulaires (DTPa) à base d’antigènes purifiés de B. pertussis ont été développés, avec comme objectif principal le maintien de l’efficacité vaccinale des vaccins DTPw et l’amélioration du profil de réactogénicité. Des études cliniques et un modèle animal ont montré que les vaccins acellulaires contenant, outre la toxine, d’autres antigènes pertussiques, sont plus efficaces. Le développement de vaccins DTPa efficaces et peu réactogènes a été une importante avancée qui a rapidement stimulé les efforts pour combiner ce vaccin avec d’autres vaccins utilisés en routine chez le nourrisson, comme ceux contre l’H. influenzae de type b (Hib), la poliomyélite et l’hépatite B [2].

Tétravalent DTPa + Hib

L’Haemophilus influenzae de type b (Hib) peut être la cause d’infections invasives sévères, notamment une méningite. Les premiers vaccins Hib composés uniquement de polysaccharides capsulaires du Hib n’avaient un pouvoir immunisant qu’à partir de l’âge de deux ans et ne répondaient dès lors pas aux données épidémiologiques de cette infection survenant essentiellement au cours des deux premières années de vie. Une nouvelle génération de vaccins Hib dits conjugués, liant le polysaccharide (PRP) à une protéine porteuse, a permis de résoudre la question de l’immunogénicité chez le nourrisson. Ces vaccins conjugués induisent une bonne réponse immunitaire ainsi que l’apparition de lymphocytes T mémoire. Le recours à ces vaccins pour l’immunisation généralisée des nourrissons a donné lieu à la quasi-disparition des infections invasives à Hib dans les pays tels que la Belgique, où la couverture vaccinale est élevée. Plusieurs études ont montré une diminution significative du taux d’anticorps anti-PRP après la première série d’injections, lors de l’utilisation de vaccins combinés contenant DTPa et Hib, par rapport à l’injection séparée du vaccin Hib. Toutefois l’efficacité clinique ne paraît pas mise en cause car la mémoire immunitaire est efficacement activée, comme le montrent la réponse immunitaire anti-PRP lors d’un rappel avec le polysaccharide seul et l’incidence des infections à Hib dans les pays comme l’Allemagne ou le Canada, qui utilisent cette combinaison en routine depuis plusieurs années [3].

Pentavalent DTPa-IPV + Hib

Les vaccins vivants atténués OPV (Sabin) et les vaccins inactivés IPV (Salk) combinant les trois types de virus polio ont été utilisés avec succès dans le monde, avec pour objectif l’éradication de la poliomyélite. En Belgique, seule la vaccination contre la poliomyélite est obligatoire. Le vaccin OPV a été utilisé jusqu’au 31 décembre 2000, mais le risque très faible d’une poliomyélite induite par les mutations du vaccin vivant atténué dans l’entérocyte a été jugé inacceptable et depuis le 1er janvier 2001, le vaccin inactivé IPV doit être utilisé. Depuis plusieurs années déjà, de nouveaux vaccins IPV avec un pouvoir antigénique accru (enhanced : eIPV) sont disponibles. La production de vaccins combinés DTPa-IPV sûrs et efficaces a permis un nouveau tournant dans le choix vaccinal [3]. Aujourd’hui, en Belgique, les nourrissons reçoivent le vaccin combiné DTPa – IPV (0.5 ml) mélangé avec le Hib (lyophilisé). Durant la même consultation, le vaccin contre l’hépatite B peut aussi être administré dans un autre site.

Hexavalent DTPa-IPV- HepB+Hib

L’application de la vaccination universelle contre l’hépatite B, gratuite et disponible pour tous les nourrissons, ne fut introduite en Belgique qu’en 1999. Le prochain objectif logique consiste dès lors à proposer l’utilisation d’un vaccin combiné hexavalent DTPa-IPV-HepB + Hib, qui diminuerait le nombre d’injections tout en permettant l’introduction dans le calendrier vaccinal d’autres vaccinations, telles que celles contre les méningocoques, les pneumocoques, etc. Deux vaccins hexavalents, l’un prêt à l’emploi (Hexavac - Aventis Pasteur) et l’autre, dont l’Hib est adsorbé, à reconstituer extemporanément (Infanrix HeXa - GlaxoSmithKline) ont été évalués dans de grandes études [4] [5] et ont été enregistrés en Europe.* Il existe quelques différences dans la composition de ces deux vaccins. D’une façon générale, ils sont bien tolérés et les réponses en anticorps sont acceptables pour chacun des composants avec, toutefois, une diminution attendue du taux d’anticorps contre Hib comparativement à l’administration séparée de ce vaccin [6]. Ces vaccins sont déjà utilisés en routine chez le nourrisson dans 8 pays européens, en particulier chez nos voisins, en Allemagne et au Grand-Duché du Luxembourg. Leur utilisation en Belgique permettrait d’améliorer la couverture vaccinale contre ces six infections et d’ouvrir des créneaux pour les nouveaux vaccins [7].

Risque de surcharge en antigènes ?

Beaucoup de parents et certains médecins craignent que la combinaison de vaccins surcharge le système immunitaire. En réalité, les vaccins diminuent le nombre d’antigènes auxquels le système immunitaire doit répondre, que ce soit lors d’une maladie naturelle ou lors de l’utilisation de vaccins moins récents. Par exemple, le vaccin Hib n’apporte que 2 antigènes alors qu’une infection invasive à Hib entraîne une réponse immunitaire vis-à-vis de plus de 50 composants antigéniques. De même, la vaccination contre l’hépatite B ne comporte qu’un antigène versus 7 pour le virus. Les vaccins trivalents DTPw à cellules entières contiennent plus d’antigènes que les vaccins hexavalents basés sur le DTPa. En outre, les immunologistes ont estimé que le système immunitaire est capable de répondre simultanément à plus de 10 millions d’antigènes différents. Bien sûr, beaucoup de vaccins sont administrés par voie parentérale et non à la surface des muqueuses comme c’est le cas dans les maladies non-invasives ; c’est pourquoi plus que le nombre, c’est la quantité d’antigènes différents présents dans chaque nouveau vaccin qui doit être soigneusement maîtrisée. Un des avantages des vaccins combinés réside également dans la réduction de la quantité de stabilisants, d’adjuvants et de conservateurs administrés par rapport à l’injection séparée de chaque vaccin pris individuellement [8].

* Infanrix HeXa est disponible au G-D de Luxembourg et, depuis le 01/09/2002, également en Belgique